1983年，执导处女作——剧情短片《时间终结四重奏》而出道。1991年，拍摄一部关于艾滋病的黑色喜剧片《爱在歇斯底里时》而获得好莱坞的注目。1995年，执导改编自弗朗西斯·霍奇森·伯内特同名小说的奇幻家庭片《小公主》。
1998年，执导了由罗博特·德尼罗、伊桑·霍克合作主演的爱情片《烈爱风云》。2001年，拍摄了由盖尔·加西亚·贝纳尔、迭戈·鲁纳、玛丽贝尔·贝尔杜主演的剧情片《你妈妈也一样》，该片获得第56届英国电影和电视艺术学院奖电影奖-最佳非英语片提名。
2004年，执导魔幻片《哈利·波特》电影系列的第三部——冒险片《哈利·波特与阿兹卡班的囚徒》，该片由丹尼尔·雷德克里夫、艾玛·沃特森、鲁伯特·格林特联袂出演。
2006年6月，与:20名导演共同执导爱情片《巴黎，我爱你》，该片围绕巴黎18个区讲述了十多个小故事。9月，执导改编自P·D·詹姆斯同名推理小说的惊悚科幻片《人类之子》，该片由克里夫·欧文、朱丽安·摩尔、迈克尔·凯恩主演，获得第79届奥斯卡金像奖最佳改编剧本提名、第63届威尼斯电影节魔法时刻奖和第33届土星奖最佳导演提名。
2010年，担任剧情片《美错》的制作人。2013年10月，阿方索·卡隆执导由乔治·克鲁尼、桑德拉·布洛克合作主演的科幻片《地心引力》，获得第86届奥斯卡最佳导演奖。2014年3月，执导由杰米·钟、拉米·马雷克合作主演的奇幻剧《信徒》。2015年，担任第72届威尼斯电影节的评委会主席。
2018年，其执导的影片《罗马》获得第75届威尼斯国际电影节最佳影片金狮奖，他凭借该片获得第84届纽约影评人协会奖最佳导演奖。2019年1月，凭借执导的影片《罗马》获得第76届美国电影电视金球奖电影类最佳导演奖，该片获得电影类最佳外语片奖。
2022年3月，执导《Disclaimer》。同月，指导《免责声明》。7月，与查理兹·塞隆将合作一部名为《简》的新片。
