2004年，在MTV音乐录影带大奖上结识了吉米·法伦，并在他的建议之下参加了综艺节目《周六夜现场》的试镜。2005年，安迪正式成为SNL的演员，并开始担任综艺节目《周六夜现场》的编剧；同年，自编自导自演喜剧短片《奇妙小镇》。
2007年，主演个人第一部电影《飞车手罗德》；12月17日，安迪·萨姆伯格与Chris Parnell合作出演的数码短片《Lazy Sunday》在Youtube视频网站播出；随后，与贾斯汀·汀布莱克合作歌曲《Dick In A Box》，该歌曲入围第59届艾美奖最佳原创音乐及作词奖。
2009年，主持第18届MTV电影大奖颁奖礼；同年，与比尔·哈德尔、安娜·法瑞丝联合为动画喜剧电影《天降美食》配音；3月20日，由其参演的爱情喜剧电影《寻找伴郎》上映；随后，创作的歌曲《Motherlover》入围第61届艾美奖最佳原创音乐及作词奖；此外，他还入围了第11届青少年选择奖最佳谐星奖。2010年，入围第36届人民选择奖最受欢迎网络名人奖；同年，创作的歌曲《Shy Ronnie》入围第62届艾美奖最佳原创音乐及作词奖。
2011年7月22日，由其出演的爱情喜剧电影《朋友也上床》上映；9月30日，由其参演的爱情喜剧电影《床伴逐个数》上映；同年，入围第13届青少年选择奖最佳谐星奖；此外，创作的歌曲《I Just Had Sex》、《3-Way（The Golden Rule）》、《Jack Sparrow》入围第63届艾美奖最佳原创音乐及作词奖。
2012年，安迪与SNL为期七年的合同到期，开始独立发展；同年，主演喜剧《Cuckoo》，在剧中饰演拥有许多古怪新时代理念的懒骨头；6月14日，与亚当·桑德勒合作主演的家庭喜剧电影《爸爸的好儿子》上映；7月27日，由其参演的喜剧电影《新邻里联防》上映；8月3日，与拉什达·琼斯共同主演的爱情喜剧电影《离婚不分手》上映；9月28日，参与配音的动画喜剧电影《精灵旅社》上映；此外，还入围了第14届青少年选择奖最佳谐星奖。
2013年7月12日，由其参演的喜剧电影《长大后2》上映；9月17日，与泰瑞·克鲁斯、安德鲁·布劳尔联合主演的侦探剧《神烦警探第一季》首播，他凭借该片获得第71届美国金球奖电视类-喜剧类剧集最佳男主角奖；9月27日，与安娜·法瑞丝、尼尔·帕特里克·哈里斯联合配音的动画喜剧电影《天降美食2》在美国上映，配音的角色为从小立志成为发明家的布伦特。
2014年，出演电视剧《神烦警探第二季》；5月9日，由其出演的喜剧电影《邻居大战》 上映；同年，入围第40届人民选择奖最受欢迎新剧男演员奖。
2015年，与斯蒂芬妮·比翠丝搭档主演电视剧《神烦警探第三季》；7月11日，与基特·哈灵顿共同主演网球伪纪录片《七日地狱》，饰演以安德烈·阿加西、约翰·麦肯罗等为原型的网坛坏小子Aaron Williams；9月20日，主持第67届艾美奖颁奖礼；9月25日，参与配音的动画电影《精灵旅社2》上映。
2016年，主演喜剧电影《流行歌星：永不停歇》，该电影以伪纪录片的形式记录了安迪饰演的歌手Conner4Real的生活；6月3日，与乔玛·塔昆共同主演的音乐喜剧电影《绝不轻易狗带》在美国上映；9月20日，由其主演的电视剧《神烦警探第四季》开播；9月23日，参与配音的动画电影《逗鸟外传：萌宝满天飞》上映，配音的角色为看似吊儿郎当的优秀快递员送子鹳朱尼尔。
2017年1月23日，与克莱尔·丹妮斯共同出演的喜剧电影《布里斯比熊》在美国上映；7月8日，与奥兰多·布鲁姆、弗莱迪·海默联袂主演的体育喜剧电影《环药房自行车赛》上映；9月26日，由其主演的电视剧《神烦警探第五季》播出；同年，出演由Chester Tam执导的喜剧电影《Take the 10》；此外，入围第43届人民选择奖最受欢迎喜剧TV男演员奖。
2018年，担任青春剧《一起单身》的编剧和制片人；同年，为动画电影《精灵旅社3：疯狂假期》配音。
2019年1月，第24届奥斯卡最准风向标评论家选择奖公布获奖名单。安迪·萨姆伯格凭借作品《神烦警探》，获得最佳喜剧类剧集男主角。
2021年，参演电视剧《神烦警探第八季》；参与动画电影《美国：一部电影》配音。
2022年，《精灵旅社》系列电影完结篇《精灵旅社4：变身大冒险》确认引进，安迪·萨姆伯格回归配音。
2022年，参演电视剧《黑袍纠察队：恶魔》配音。
