1989年,安迪·瑟金斯在曼彻斯特的皇家交易所剧院出演了莎士比亚的《麦克白》。随后,在皇家宫廷剧院舞台上诠释《李尔王》中大智若愚的傻子形象。整个20世纪90年代,瑟金斯都活跃在英国的戏剧舞台上。
1999年,混迹于英国独立小制作的瑟金斯收到了来自彼得·杰克逊的橄榄枝,彼得·杰克逊原本计划以电脑动画生成咕噜的形象,因此瑟金斯最初的工作也不过是为角色来配音,并短暂扮演咕噜水中照镜时映出的史麦格。但事情并没有想象中顺利,尽管瑟金斯努力为声音注入感情,不久他就发现自己完全无法融入其中,于是和杰克逊打起了商量,要求亲自扮演这个角色。作为《魔戒》系列电影中一个贯穿全篇的重要角色,咕噜无限苍老的身体,灰暗粗糙的皮肤源自于电脑特效。
从2002年开始,他陆续接拍了恐怖片《勾魂谷》、摇滚乐队纪录片《24小时派对狂》等。2003年,参演电影《指环王:王者无敌》。
2004年,彼得·杰克逊将重拍《金刚》的计划提上日程,安迪·瑟金斯则作为动作捕捉饰演金刚一角。《魔戒》时的技术还无法捕捉到面部表情,片中咕噜丰富的表情展示很大程度上是电脑特效的后期产物,但拍摄《金刚》时表情捕捉技术已成熟,瑟金的一眨眼一皱眉,都通过安置在他面部的132个传感器生成电脑影像,形成金刚特有的喜怒哀乐。
2007年,首次担当真人主演的犯罪电影《糖果屋大道》,在片中饰演凶神恶煞的光头;同年,参与PS3动作游戏《天剑》的配音和动作捕捉拍摄,执导了游戏中的剧情动画。
2008年,与里斯·谢尔史密斯搭档主演黑色犯罪电影《农家小屋》,在片中饰演平庸笨拙的绑匪化身冷面笑匠戴维。2009年,在动画电影《丁丁历险记:独角兽号的秘密》中饰演阿道克船长,除此以外还兼职担任了该片的表演捕捉导演。
2010年,借助CG技术,与詹姆斯·弗兰科、芙蕾达·平托共同主演动作惊悚电影《猩球崛起》,在片中饰演实验的其中一只猿猴的孩子凯撒;1月8日,与雷·温斯顿、奥莉维亚·威廉姆斯联合主演传记电影《性、毒品和摇滚乐》,他凭借该片提名英国BAFTA最佳男主角;10月29日,与西蒙·佩吉合作主演的喜剧电影《布克和海尔》上映。2010年E3的游戏作品《奴役》,瑟金斯身兼配音、动作捕捉、导演和编剧四职。此外,他拥有了一家名为Caveman film的电影公司,并在旗下开设了The Imaginarium工作室,这是世界上第一个培养动作捕捉表演演员的公司,并致力于降低动作捕捉技术的成本,将之变成低成本电影和独立电影人也能采用的大众化拍片手段。
2013年12月14日,由其主演的电影《霍比特人:意外之旅》在北美上映;7月,在科幻动作电影《星球大战:原力觉醒》中出演一个动作捕捉角色;此外,在《复仇者联盟:奥创时代》也身兼演员与顾问。2014年7月11日,由其主演的电影《猩球崛起:黎明之战》上映。
2017年,确认加盟电影《弗拉斯基》。2018年,执导动画冒险电影《森林之子毛克利》。2020年7月,与詹姆斯·麦卡沃伊、里兹·阿迈德联合出演的奇幻剧《睡魔》首播。2021年8月,参与配音的动画片《假如…? 第一季》播出;10月1日,执导的科幻动作电影《毒液2:屠杀开始》在北美上映。
2022年3月4日,与罗伯特·帕丁森等出演的动作犯罪电影《新蝙蝠侠》上映,在片中饰演阿尔弗雷德·潘尼沃斯。2022年,担任剧情电影《动物农庄》的导演,该片改编自1945年出版的《动物世界》。