1998年，陈建斌出演个人首部电影作品《网络时代的爱情》。1999 年，主演孟京辉的话剧《一个无政府主义者的意外死亡》，首轮30场均爆满，凭借“疯子”一角博得圈内好评；同年，完成了第一个电影剧本《菊花茶》。2000年，出演话剧《三姊妹等待戈多》《一个无政府主义者的意外死亡》《科诺克或医学的胜利》获得第4届中国话剧金狮奖。
2001年，参演孟京辉的处女作电影《像鸡毛一样飞》。2002年进入国家话剧院。
2003年，主演现代情感剧《结婚十年》，与徐帆在剧中扮演一对在生活和时光的消磨中感情逐渐变淡、并开始出现问题的夫妻，夺得第24届电视飞天奖优秀男演员奖和第五届金鹰节最受喜爱男演员奖。
2005年，参演《中国式结婚》。
2006年，与张国立合作《亲兄热弟》；2月，与蒋勤勤领衔主演胡玫执导的电视剧《乔家大院》，饰演乔致庸，凭借该剧获得第23届中国电视金鹰奖观众喜爱的电视剧男演员奖。
2007年，参演高希希导演的军旅题材电视剧《光荣岁月》。2008年，荣获中国电视剧辉煌三十年“最具影响力的十佳演员”奖。
2010年，在高希希导演的古装历史剧《三国》中扮演枭雄曹操。
2011年，与孙俪、蔡少芬等合作主演清宫电视剧《后宫甄嬛传》，饰演雍正一角；凭借《后宫甄嬛传》获得华鼎奖中国最佳电视剧男演员奖。。
2012年，与陶虹、吴秀波等合作出演蔡尚君执导的电影《人山人海》，饰演老铁，获得第4届英国万像国际华语电影节最受观众欢迎男演员奖。
2014年，首次担任编剧和导演，自编自导自演电影《一个勺子》，并为推广曲《给那个谁的第一首诗》填词、作曲。凭借该片获得第51届台湾电影金马奖最佳新导演奖、最佳男主角奖，以及第七届中国影协杯“十佳电影剧作”奖、第20届华鼎奖最佳男主角奖和第30届中国电影金鸡奖最佳导演处女作奖。同年，凭借《军中乐园》获得第51届台湾电影金马奖最佳男配角奖，成为首位在同一届颁奖礼获得三项奖项的华人演员。
2015年，主演历史人物剧《大宋传奇之赵匡胤》。
2016年4月21日，主演的电视剧《父亲的身份》播出；9月7日，其领衔主演的都市情感话题剧《中国式关系》在北京卫视、东方卫视上星播出，他在剧中饰演精于人情世故又为人乐观的都市男人马国梁，该剧播出后取得不俗的口碑和收视率；10月，加盟湖南卫视的真人秀节目《一年级·毕业季》，担任旁听生的指导老师。
2017年3月，在2017中国电视剧品质盛典上获得年度实力演技剧星。
2018年12月，凭借电影《无名之辈》获得第10届澳门国际电影节最佳男主角奖。
2020年5月31日，与董勇、郝平等人主演的电视剧《三叉戟》在浙江卫视、江苏卫视同步播出；9月15日，入围第七届中国电视好演员奖蓝组男演员名单；10月1日，登上“2020年中央广播电视总台中秋晚会”，在《月圆花好》《乡关何处》《家国万里》篇章表演中朗诵；同月，担任第27届华鼎奖专家评委会评委。12月，出演生活蒙太奇剧式化综艺《同一屋檐下》。
2021年2月12日，在《2021年北京广播电视台春节联欢晚会》上与蒋勤勤带来节目《我要你》；4月2日，陈建斌自编自导并领衔主演的电影《第十一回》上映；4月7日，与妻子蒋勤勤共同参与录制的《妻子的浪漫旅行第五季》在芒果TV上线。4月23日，参加的文化类慢综艺节目《书画里的中国》播出；11月16日，与梅婷主演的电视剧《不惑之旅》播出；12月20日，陈建斌担任第32届华鼎奖评委；12月31日，加盟《2022迎冬奥BRTV环球跨年冰雪盛典》。
2022年1月30日，参加《2022川渝春节联欢晚会》，与蒋勤勤共同演唱歌曲《甜蜜蜜》。2月1日，参加《百花迎春》晚会，与靳东、吴京等人共同讲述《致百花》。5月，与胡军、邓家佳领衔主演社会悬疑刑侦剧《黑土无言》，在剧中饰演澜河刑警队大队长关宇；8月，参加第十二届北京国际电影节。
