2010年，陈世妍参演首部电视剧《没关系，爸爸的女儿》，在剧中饰演郑真久的女儿“郑世妍”一角。
2011年2月，陈世妍与千正明、韩智慧联袂主演历史剧《伙伴》；8月，与韩高恩、吴世贞共同出演电视剧《Bilitis俱乐部的女儿们》；同年，凭借《我的女儿是花儿》获得2011年SBS演技大赏女新人奖。
2012年，陈世妍主演KBS水木剧《新娘面具》，凭借剧中饰演的变脸术士“吴牡丹”一角获得2012年KBS演技大赏女新人奖；同年，主演SBS周末剧《五根手指》，在剧中饰演天才感性的钢琴演奏者“洪多美”一角，因接连担任两部电视剧的女主角而受到观众关注；同年，陈世妍考入韩国中央大学。
2013年8月31日-2013年12月1日，陈世妍出演话剧《Closer》，饰演“爱丽丝”一角。
2014年1月，陈世妍主演KBS水木剧《感激时代》，该剧以上世纪30年代的上海为背景，讲述了韩中日三国黑社会之间的爱情、友情和兄弟义气，在剧中饰演申正泰的恋人“金玉莲”一角，演绎上海滩夜总会夜莺娇媚动人的形象；5月，与李钟硕、姜素拉、朴海镇共同主演SBS月火剧《doctor异乡人》，在剧中首次挑战一人分饰二角，分别饰演男主朴勋的初恋宋在熙和韩国医麻醉领域专家韩胜熙；7月，代言DNF拼图手游《地下迷城勇士》以及与李玹雨共同代言七喜饮料；11月15日，凭借SBS月火剧《doctor异乡人》获得第3届大田电视剧节女子人气赏。
2015年4月29日，陈世妍与洪宗玄共同主演的浪漫喜剧片《危险的见面礼2》（又译：警察家族）上映，该片讲述的是警察家族出身的女儿和犯罪组织家族出身的儿子结婚的故事，在剧中饰演可爱开朗的女主角“朴英熙”一角，并与洪宗玄一同演唱在电影末尾出现的OST《今生只有你》；7月，主演由搜狐视频和韩国知名制作公司金钟学联手打造的网络剧《高品格单恋》，饰演剧中的女主角；11月，确定出演MBC周末剧《狱中花》的女主角。
2017年，陈世妍主演TV朝鲜古装剧《大君》，在剧中饰演凭借朝鲜第一的美貌而被两个王子爱慕，却不屈服于任何权力和诱惑，一心守护真爱的女主角。2018年，陈世妍与Super Junior成员利特担任2018韩国大众音乐颁奖礼（KPMA）主持。
2019年，陈世妍主演MBC电视剧《道具》，饰演犯罪心理分析师“申素英”一角；12月14日，主演的TV朝鲜奇幻古装剧《抉择-女人们的战争》开播，在剧中饰演拥有美貌和胆识、为了寻找杀害姐姐的犯人而进宫当王妃的“姜恩宝”一角。
2020年4月，陈世妍与张基龙、李洙赫合作主演KBS 2TV悬疑爱情剧《重生》，在剧中一人分饰两角，分别饰演1986年的旧书屋主人郑夏恩和2020年转世为考古讲师的郑思彬。
