2005年,电影《桃花灿烂》获得第16届丹麦哥本哈根民族电影国际电影节“安徒生荣誉奖”。
2006年,再次与导演康洪雷合作,拍摄电视剧《士兵突击》饰演男二号成才。此电视剧获得第27届飞天奖最佳长篇电视剧一等奖,第20届全军电视剧“金星奖”长篇电视剧一等奖,首届东京电视剧大奖“海外优秀电视剧”奖。
2007年,签约华谊兄弟时代文化经纪有限公司,在电视剧《爱是一颗幸福的子弹》饰演雷志明,参与拍摄电视剧《狭路相逢》饰演缉毒干警黄涛,在电视剧《王昭君》饰演大将军王盾,并获得第24届中国电视金鹰奖“观众喜爱的电视剧演员奖”提名。
2008年,拍摄电视剧《命运》饰演冯宁,并获得第28届飞天奖长篇电视剧三等奖。
2009年,娄烨导演的电影《春风沉醉的夜晚》获得第62届法国戛纳国际电影节最佳编剧奖。陈思成作为主演入围第62届法国戛纳国际电影节最佳男演员。参演电影《霓虹灯下新哨兵》获得第16届北京大学生电影节军事题材创作奖。参与拍摄电视剧《大丫鬟》饰演聪慧多情的青城才子萧清羽。随后在电视剧《新一剪梅》尝试反派角色,演绎出一度人心反复无常令人又爱又恨的梁永昌,更换了几年来梁永昌在观众心中的形象与位置。
2010年,参与拍摄电影《七小罗汉》,颠覆以往并成功塑造了九纹龙这个窘态百出、搞笑十足的盗墓贼形象。参与拍摄电影《守望者:罪恶迷途》饰演周栋,获得英国万像国际电影节优秀男配角奖;与刘涛第二次合作,在电视剧《橄榄树》中饰演阳光痞帅的痴情青年冯国栋。2010年,参加东方卫视春晚,参演小品《脚步》;自编自导自演电视剧 《北京爱情故事》饰演“疯子”程峰,并凭借该剧获得MSN新锐导演奖及乐视年度最期待导演奖,第二届乐视影视盛典电视剧最受欢迎导演,第二届乐视影视盛典电视剧最佳原创编剧,第二届搜狐视频电视剧盛典最具人气男演员,安徽卫视国剧盛典年度媒体特别推荐导演,安徽卫视亚洲偶像盛典最具潜力导演等多个奖项。
2011年,拍摄电视剧《宝贝计划》、《巾帼大将军》。
2012年,拍摄电影《爱在响螺湾》、电视剧《小儿难养》;同年成立了上海骋亚影视文化传媒有限公司并出品电影《北京爱情故事》。
2013年参演电视剧《巾帼大将军》,在电影公路喜剧电影《一路顺疯》中担任主演,在电影《制服》中饰演一个狡猾凶残的变态杀手。参演电视剧《战神》,陈思诚饰演的龙大谷,片中是一位屡获战功的抗日英雄,人称“鬼谷子”、“战神”。
2014年,自编自导自演电影《北京爱情故事》于2月14日情人节上映,影片在情人节首映当日就以1.02亿的票房成绩创下历史新高,上映3日票房突破2亿,已刷新7项纪录,2月16日,电影被新闻联播点名表扬。3月8日,电影《北京爱情故事》票房突破4亿。同年6月6日,主演电视剧《甜蜜计划》播出。
2015年,陈思诚自编自导喜剧电影《唐人街探案》。7月,陈思诚客串了董成鹏导演的喜剧电影《煎饼侠》。9月17日,陈思诚主演的《大猫儿追爱记》登陆安徽卫视、江西卫视。
2016年5月8日,在第23届北京大学生电影节中陈思诚导演的《唐人街探案》获得最佳编剧奖;同年开拍《唐人街探案2》,纽约唐人街取景。
2018年4月1日起,其担任监制和总编剧并主演的电视剧《远大前程》每晚19:30登陆湖南卫视金鹰独播剧场首播。因出演《远大前程》获得第五届文荣奖最佳男主角奖。
2019年1月20日,获得2018—2019中国文娱金数据发布盛典年度影响力编剧奖。10月31日,其监制的电影《误杀》发布先导预告和“蒙太奇”海报,定档12月13日正式上映。11月28日,第二届海南岛国际电影节公布金椰奖竞赛单元国际评委会全名单,陈思诚将担任评委。
2020年8月11日,《我和我的家乡》中陈思诚执导的《天上掉下个UFO》故事单元发布预告,10月1日,该电影将上映。
2021年2月14日21时35分,据灯塔专业版数据显示,《唐人街探案3》累计票房超25亿,助陈思诚导演电影作品票房超100亿,成为中国影史首位百亿票房导演;10月15日,爱奇艺青年导演创制真人秀《开拍吧电影》正式公布了嘉宾阵容。陈思诚以“影视绿灯会成员”的身份亮相节目;12月17日,监制的犯罪电影《误杀2》上映;12月21日,与肖央联合演唱的《父亲的童谣》发布,该曲是电影《误杀2》主题曲。
2022年5月,陈思诚导演、编剧的奇幻合家欢电影《外太空的莫扎特》宣布定档7月15日,正式进军暑期档,并发布“天降萌物”版预告及“太空萌友”版海报。7月,任2022海浪电影周艺委会委员。