2001年，参演电视剧《涉外保姆》；同年，14岁的陈伟栋出演电视剧《相思成云烟》；同年，出演都市反腐剧《忠诚》，饰演高强；2002年，首次参演电影《芬妮的微笑》，饰演儿子小龙。
2005年，陈伟栋出演的古装历史戏说剧《汉武大帝》正式播出，陈伟栋在剧中饰演少年刘荣；2006年考入北京电影学院表演系；
2008年，与贾静雯等主演古代传奇剧《晋阳老醋坊》以及出演革命题材的电视剧《周恩来在上海》。
2006年，出演电视剧《火力少年王》，饰演麦军。
2010年，陈伟栋从北京电影学院毕业，参演周润发、周迅等主演的古装电影《孔子》，饰演曾参，并与胡歌等合作主演辛亥革命百年纪念电影《辛亥革命》，饰演潘达微。
2011年，陈伟栋在青春励志《警校生》中担任男主角刘力，并客串都市情感剧《永远的忠诚》和历史剧《开天辟地》。
2013年，陈伟栋出演年代战争剧《乱世三义》，饰演索鸿儒；同年，出演《青年霍元甲》，并在电影《香榧树下》担任男主角锦树。
2014年3月，陈伟栋与范雨林等主演家庭刑侦伦理剧《刑警战记》，饰演黄宜轩；同年，参演电视剧《农民篮球队》。
2015年，与郭昊伦、茅子俊、黄世超主演电视剧《希望使命》，饰演男二号韩冰。同年，与郑强、卢蒽洁主演由周晓鹏执导的3D恐怖片《催命符》，饰演男一号孙广。随后，与卢蒽洁、姜怡伊、侯迪主演由周晓鹏执导的《弄潮时代》，饰男一号邵兵。此外，还与李泽锋、张逗逗共同出演由刘云执导的电视剧《念念不忘的岁月》，饰马渤海（男二）。
2016年1月，主演的电影《风口青春》上映；同年，与俞灏明合作出演由管虎执导的电视剧《外滩的钟声》，饰郭阿昌。同年，与钱泳辰、刘芊含合作主演由柏杉执导的近代革命剧《黄埔女生》，饰演男二号贺振庭。
2018年，参演电视剧《温暖的弦》，饰演郭如谦；4月18日，参演大型红色题材电视剧《洪湖英雄传》；同年，参演电视剧《立秋》。
2019年1月，参演何佳男执导的古装玄幻剧《凤唳九天之赤焰篇》。6月，主演的红色青春励志大剧《热血芳华》播出；11月27日，与于朦胧、苗苗等合作主演的青春热血竞技剧《青春抛物线》在腾讯视频、爱奇艺、优酷首播，在剧中饰演排球教练韩浩。同年，参演电视剧《天网行动》，饰演嫌疑人刘晓。
2020年4月7日，参演的古装传奇剧《清平乐》播出，在剧中饰演文彦博；9月7日，参演的电视剧《亲爱的自己》播出。
2021年6月7日，参演的谍战剧《叛逆者》播出；6月13日，参演的电视剧《百炼成钢》播出；参演电视剧《雪中悍刀行》；同年，参演电视剧《理想照耀中国》。
