2012年，与李晟、张睿、杨紫、姚元浩合作主演都市励志情感剧《花非花雾非雾》，在剧中饰演白梦华的男朋友徐浩，与杨紫饰演一对恋人，这是他的首部电视剧作品，从而正式进入演艺圈。
2013年，出演丁仰国、沈怡执导的民国情感剧《新京华烟云》，在剧中饰演女主角姚木兰的弟弟姚阿非，与李晟饰演一对姐弟；同年，与邱泽、海陆合作主演都市情感剧《叫我灰姑娘》（原名《超级灰姑娘》），在剧中饰演女主角杜齐花的弟弟杜齐天，与海陆饰演一对姐弟。
2014年，出演曹慧生执导的都市家庭轻喜剧《待嫁老爸》，在剧中饰演有理想、有抱负的大男孩苏达；同年，与孙怡合作主演都市情感轻喜剧《爱情上上签》，在剧中饰演长相白净、性格腼腆且不善社交的工商管理专业毕业生孙小飞，这也是他首次在影视作品中担纲男一号。
2015年，与罗晋、王丽坤合作主演古装神话剧《封神》，在剧中饰演外形妖娆魅惑且有着超凡技能的九尾一族狐妖王子虚，这也是他首次在影视作品中尝试古装扮相；同年，与张若昀、孙怡合作主演根据盈风同名小说改编的都市青春偶像剧《十五年等待候鸟》，在剧中饰演外表冷漠、内心却温暖无比的男二号柳千仁；之后，与张鲁一合作主演年代情感剧《燃情大地》，在剧中饰演马中秋、马谷雨的弟弟马除夕；此外，他还与张嘉译、何冰、秦海璐合作主演了年代剧《白鹿原》，在剧中饰演鹿子霖的次子、国民革命军团长鹿兆海。
2016年，与孙怡合作主演都市情感励志剧《因为遇见你》，在剧中饰演逗痞浪荡却身负正义与责任的男主角李云恺，这也是他首次在影视作品尝试律师的角色，该剧于次年在湖南卫视首播，以52城平均1.93、全国网平均3.26的收视成绩获得了全国同时段电视剧收视冠军；同年，与郑秀晶搭档主演都市励志情感剧《毕业季》，在剧中饰演帅气多金且风流潇洒的男主角安景晨；之后，与刘涛、乔欣、王凯合作主演都市励志情感剧《欢乐颂2》，在剧中饰演关雎尔的男朋友谢童，并为该剧演唱了插曲《爱我所爱》、《天已黑》；同年12月10日，获得“腾讯视频星光大赏”年度青春大势艺人奖。
2017年，与李一桐合作主演民国情感剧《海棠经雨胭脂透》，在剧中饰演与顾海棠相恋的男主角朗月轩；同年6月5日，其出演的古装传奇剧《楚乔传》在湖南卫视首播，而他在剧中则饰演了表面放荡不羁、实则头脑精明的南梁皇帝萧策；同年6月，与杨紫搭档主演古装神话剧《香蜜沉沉烬如霜》，在剧中饰演原为天界二殿下火神、后为魔界魔尊的男主角旭凤，该剧次年在江苏卫视幸福剧场播出，开播至收官收视率稳居同时段第一，持续全国同时段收视率第一，CSM52城平均收视率1.3%；此外，他还参加了北京卫视明星跨界音乐真人秀节目《跨界歌王第二季》；9月，与迪丽热巴合作主演现代都市剧《一千零一夜》，在剧中饰演高智商低情商的霸道男神、身为花艺大师的男主角柏海，该剧自开播起全国同时段收视率持续第一，网络播放量破70亿，2018年12月23日获得“微博2018影响力剧集”奖项。与此同时，他还作为固定嘉宾参加芒果TV亲子户外真人秀节目《爸爸去哪儿第五季》的录制，并参与演唱了该节目的主题曲《爸爸去哪儿》；11月22日，获得第14届MAHB年度先生盛典年度最具潜力演员奖；12月2日，获得2018爱奇艺尖叫之夜年度人气艺人奖；12月31日，参加湖南卫视跨年演唱会，演唱了《稳稳的幸福》。
2018年1月1日，获得国剧盛典年度新晋男演员奖；3月，与何炅、吴磊、马思纯、韩雪、大张伟一起作为常驻嘉宾，加盟湖南卫视情境类益智互动推理秀《我是大侦探》；3月17日，获得电视剧品质盛典年度青春号召力剧星奖；4月，参加CCTV-1人文艺术类节目《信·中国》。5月，与Angelababy、朱一龙、许娣等合作主演电视剧《我的真朋友》，在剧中饰演邵芃橙。8月，他还入选了福布斯中国“30位30岁以下精英”榜（娱乐领域）；10月，作为故宫文创新品开发员参加北京卫视文化创新类真人秀节目《上新了·故宫》，并演唱节目同名主题曲《上新了·故宫》，该节目创下首播电视、网络双平台第一，电视端收视率全国第一，网络端热度全网第一的成绩。12月18日，获得腾讯视频星光盛典年度人气电视剧男演员奖；12月20日，获得搜狐时尚盛典年度国剧男明星奖。
2019年2月4日，在2019年央视春晚上，邓伦与成龙、陈伟霆演唱歌曲《我奋斗 我幸福》。；3月16日，他被评选为LikeTCCAsia亚太区最帅100张面孔第12位，3月17日，被评选为LikeTCCAsia中国区最帅100张面孔第5位；3月30日，作为固定嘉宾参加的芒果TV实景解密体验秀节目《密室大逃脱》首播；4月8日，其主演的古装神话剧《封神演义》播出；5月18日，以嘉宾身份参加浙江卫视推出的明星美食传情感恩真人秀《熟悉的味道第四季》，邀请了他的十位兄弟一起重温少年时，展现浓浓兄弟情；7月18日，加盟腾讯视频推出的青春篮球竞技真人秀《我要打篮球》，担任领队；7月31日，与马思纯、倪虹洁、韩童生主演都市情感励志剧《加油，你是最棒的》在湖南卫视金鹰独播剧场播出，在剧中饰演男主角郝泽宇，演绎选秀明星通过不懈努力终于成为一名真正的演员的励志故事，并演唱插曲《突然想爱你》，该剧开播收视率破2，全国同时段收视率第一；8月10日，参加在广州市黄埔区广州宝能国际体育演艺中心举行的2019林书豪篮球明星赛；10月，入围第六届“中国电视好演员”绿组男演员候选名单；10月24日，与李一桐、应昊茗主演的民国情感剧《海棠经雨胭脂透》在芒果TV独家播出。
2020年5月，邓伦以常驻嘉宾的身份，与王迅、雷佳音等参与《极限挑战第六季》。8月，与李沁主演的抗疫剧《在一起》首曝预告。9月2日，优酷体育综艺节目《这就是灌篮》第三季官宣明星阵容，邓伦担纲经理人。10月10日，与赵又廷、王子文等主演的电影《晴雅集》发布定档预告和海报，宣布12月25日上映; 10月21日，参演的《晴雅集》公布了首批人物剧照，邓伦饰演博雅; 11月7日，在《上新了·故宫》第三季第三期，“故宫文创新品开发员”邓伦将深度探索“千古风流人物——故宫博物院藏苏轼主题书画特展”，共同揭秘苏东坡的生平。11月11日，《明星大侦探》衍生互动微剧《目标人物》在芒果TV上线，邓伦在剧中饰演柯宸。
2021年3月，参演的电视剧《理想照耀中国》公布首批演员阵容；3月7日，参加《极限挑战第七季》录制；5月6日，与杨幂、黄明昊、大张伟、张国伟等参加的真人秀《密室大逃脱第三季》定档；5月30日，以“青春召集人”参与录制的庆祝建党百年特别节目《28岁的你》播出；7月1日，参加的庆祝中国共产党成立100周年文艺演出《伟大征程》播出，与于和伟、张桐、刘烨、白宇、宋轶、杨洋、李现、杨紫合作表演《破晓》。
2021年7月，与倪妮主演的奇幻爱情剧《夜旅人》 开机。11月14日，邓伦在社交媒体发文告别剧集《夜旅人》。
