本名大山美佐子，出身商人家庭。1951年高中毕业后进入绯优座培训所。
1953年首次在今井正导演的《山丹之谈》中担任配角。1956年参加古川卓已导演的《反光》，受到好评。同年与日活公司订立专属契约。1958年参演今村昌平导演的《无穷的欲望》，在I安中扮演一个冷酷无情的坏女人，因此获得当年“蓝绶带奖”最佳女配角奖。
在日活的五年间，拍摄了数十部电影，后又演出了今井正导演的《武士残酷物语》、小林正树导演的《怪谈》，增村保造导演的《华冈青洲之妻》、东阳一导演的《可爱的日本人》，市川昆导演的《恶魔的手毬歌》等影片，均为其主要作品。
渡边美佐子为中国人们所熟知始于她在著名连续剧《血疑》中饰演的幸子母亲——大岛敏江。渡边美佐子是在1975年拍摄的《血疑》第七集以后接替八千草薫出演该剧的。美佐子在剧中深情地塑造了一位柔弱、慈爱的母亲形象。渡边美佐子饰演的母亲敏江，为了替身患绝症的女儿幸子祈求神灵庇佑，于寒冬中的清晨漫山遍野地跪拜东京都附近的每一座寺庙，山林中她拄杖前行步履匆匆的白衣身影给人们留下了深刻的印象。
渡边美佐子长期活跃在日本荧屏，2009年年介八旬的美佐子出演了横浜聪子执导的电影《奇迹爱情物语》。
2015年9月26日，与瑛太、莲佛美沙子、小林聪美和松重丰等共同出演的电视剧《2030彼岸的家人》播出。
2016年11月5日，出演由小林薰主演的电影《深夜食堂电影版2》将在日本上映。
