杜家毅原名杜鹏，出生于上海外滩。杜家毅八九岁的时候，有一次随父亲出门，发现自家楼下的外滩一晚上就变成了另外一个世界，父亲告诉他这是在拍电影，由此电影两个字在他的心目中就与神奇挂了钩。后来他才知道，那是斯皮尔伯格拍摄《太阳帝国》时在上海搭的外景地。再加上杜家毅的表姐在上海电视台做录音，小时候他经常去录音室看参考片和外片，所以对电影从小便不感到陌生。
其实，杜家毅只拿到过小学毕业证书：初中肄业，进入职业高中后因打架而被退学，之后又应父母要求去了一所医科大学的附属中专，结果学到一半又跑去考上戏和电影学院的表演系。杜家毅说，考表演系完全是受自己当年混迹上海弄堂里的一帮小流氓哥们儿的怂恿，“我们在弄堂里一起抽烟的时候，我往往充当的就是演员的角色。我们刚刚看完什么周星驰、曾志伟的录像，看完什么我就演什么，就是他们第一个跟我讲，你应该做演员。很有意思的是，多年后我演的第一个广告，也正是其中的一个哥们儿找我去演的。”
不过上戏和中戏杜家毅都没考上，他还清楚地记得，当时北京电影学院的表演老师谢园给他写下了没录取的原因：“我们需要十八棵苍天大树。”杜家毅一笑：“现在我懂了，我是草根嘛。”不过在这两个考场上杜家毅却结识了很多后来知名的圈内人，如陆毅。
虽然没考上，但杜家毅还是混迹在上戏的校园里，看人家怎么弄话剧，怎么表演。后来他经朋友关系进入了上影厂特技队，做拉威亚之类的工作，这让杜家毅很早就懂得了怎么拍动作戏。半年后张建亚执导《再生勇士》时跟特技队一块合作，杜家毅就被选进了导演组，给导演做助理。一个偶然的机会，上戏的老师推荐杜家毅出演刘国权执导的电影《天涯歌女》，这是杜家毅大银幕表演处女作，饰演的是戏份还不轻的皮鞋匠。
这部电影让杜家毅意识到想干电影还是要去北京。来到北京后杜家毅也经历了近一年“不堪回首”的北漂“血泪史”。颐和园附近的小屋月租20元，“为了进一部戏我觉得我总是在长途跋涉。”但最头疼的还是没钱吃饭，“实在受不了就出去骗顿吃的。”杜家毅笑言，“进到餐馆后我先叫盘蛋炒饭，然后选定一个食客就跟人家聊，聊到最后肯定是人家帮我埋单。”
