2004年，郭晓然出演轻松爱情喜剧《醋溜族》和家庭情感剧《我是农民》，正式进入娱乐圈。2005年，出演陈国军的导演的电视剧《梦回青河》，首次担任男主角祖善。2006年，出演张柏芝、潘粤明等主演的传记题材的电视剧《天涯歌女》，饰演丁树仁。
2007年，拍摄奥运题材的电影《2008》进入电影圈；同年，出演青春励志剧《毕业生》，担任男主角伍麦。2009年，在惊悚恐怖电影《惊天动地》里再次扮演一名大学生梁喆，同年出演爱情剧《今生欠你一个拥抱》。
2010年2月，郭晓然与贡米主演的古装喜剧电影《我容易吗》上映；同年10月，与霍思燕主演的大学生情感纠纷题材的恐怖电影《迷城》上映，郭晓然担任男一号赵坡并凭借该片获得第十三届上海国际电影节传媒推荐大奖最佳新人奖。
2011年10月，郭晓然与何可人主演的惊悚电影《床下有人》上映，郭晓然再次担任男主角况宇；同年，与宁静、卢奇合作出演《四川往事》题材的近代传奇剧《四川往事之有多少爱可以重来》并客串出演电视剧《五月花开》。
2013年，担任真爱日浪漫爱情电影《201314》男主角温小固；同年，参演都市时尚情感剧《爱的多米诺》。
2015年，参演丁墨同名小说改编网剧《他来了请闭眼》，饰演一位香港高级警官梁凯文；9月19日，参演的古装权谋剧《琅琊榜》播出；同年，与郭涛合作出演的电视剧《温州两家人》在央视播出，饰演职场新人秘书娄新宝一角。
2016年4月18日，参演的电视剧《欢乐颂》播出，在剧中饰演花花公子曲连杰。2017年5月11日，参演的电视剧《欢乐颂2》播出，在剧中继续饰演曲连杰。
2018年4月3日，主演的时装商战剧《金牌投资人》在湖南卫视青春进行时剧场首播，在剧中饰演苏浩。2019年3月12日，主演的古装励志剧《重耳传奇》播出，饰演重耳身边五贤臣之一赵衰。
2020年4月14日，参演的经侦题材电视剧《猎狐》在东方卫视、北京卫视首播，并在优酷、爱奇艺、腾讯视频同步播出，在剧中饰演张小雷。
2021年3月23日，参演的都市情感剧《海洋之城》开播，在剧中饰演方大卫。
2022年，参演电视剧《匆匆的青春》播出。
