2004年，参演个人首部电视电影《暗影》；同年，参演犯罪悬疑剧《美眉校探第一季》。2005年，由其出演的犯罪悬疑剧《法律与秩序：陪审团》首播；同年，参演由克里斯托弗·查莱克执导的电视剧《急诊室的故事第十二季》。
2006年，她被阿尔·帕西诺选中，并主演了舞台剧《莎乐美》。2008年，与德蒙特·莫罗尼、查兹·帕尔明特瑞等联袂主演传记电影《乔琳娜》，她凭借该片获得西雅图国际电影节最佳女主角奖。2010年，与大卫·苏切、艾琳·阿特金斯联合主演悬疑犯罪剧《东方快车谋杀案》；3月5日，由其出演的犯罪电影《偷来的人生》上映。
2011年5月，与布拉德·皮特、西恩·潘联合主演的剧情电影《生命之树》上映，她在片中饰演散发慈爱光辉的慢节奏母亲，凭借该片获得第37届洛杉矶影评人协会奖最佳女配角奖、第77届纽约影评人协会奖最佳女配角奖；8月10日，与艾玛·斯通、维奥拉·戴维斯联袂主演的剧情电影《帮助》上映，她在片中饰演看似美艳无脑，实则善良可爱的金发热情主妇，她凭借该片入围第69届美国金球奖电影类-最佳女配角奖、第84届奥斯卡奖最佳女配角奖；8月31日，与海伦·米伦、萨姆·沃辛顿联合主演的惊悚爱情电影《罪孽》上映，她在片中饰演追捕纳粹犯罪分子的以色列特工；9月，与阿尔·帕西诺、 凯文·安德森联合出演的剧情电影《王尔德的莎乐美》上映；9月30日，与迈克尔·珊农合作主演的惊悚心理电影《寻求庇护》上映，她凭借该片入围第38届土星奖最佳女主角奖。
2012年1月20日，与杰拉德·巴特勒共同主演的战争电影《科里奥兰纳斯》上映；8月，由其出演的犯罪电影《无法无天》上映。2013年，主演由安德斯·穆斯切蒂执导的恐怖惊悚电影《妈妈》；同年，与杰森·克拉克、凯尔·钱德勒联合主演惊悚电影《猎杀本·拉登》，她在片中饰演中央情报局的一名果敢的年轻女特工玛雅，凭借该片入围第85届奥斯卡金像奖最佳女主角奖，获得第70届美国金球奖电影类-剧情类最佳女主角奖；随后，与凯文·安德森共同主演剧情电影《莎乐美》。
2014年，与詹姆斯·麦卡沃伊搭档主演爱情电影《他和她的孤独情事》；9月，与柯林·法瑞尔、萨曼莎·莫顿联合主演的电影《朱莉小姐》上映；11月，与马修·麦康纳、安妮·海瑟薇等联合主演的科幻冒险电影《星际穿越》上映，她在片中饰演喜欢科学，热爱探索的墨菲，凭借该片入围第41届土星奖最佳女配角奖；12月，与奥斯卡·伊萨克合作主演的动作犯罪电影《至暴之年》上映，她在片中饰演一个好母亲好妻子安娜·莫拉莱斯，凭借该片入围第72届美国金球奖电影类-最佳女配角奖。
2015年1月，杰西卡·查斯坦获得美国广播影评人协会主办的第20届评论家选择奖MVP奖；10月16日，与米娅·华希科沃斯卡共同主演的惊悚电影《猩红山峰》上映，她在片中饰演性格怪癖的露西尔，凭借该片获得第42届土星奖最佳女配角奖；11月，与马特·达蒙搭档主演的科幻动作电影《火星救援》上映，她在片中饰演火星探测组指挥官梅丽莎·刘易斯，凭借该片入围第42届土星奖最佳女主角奖。
2016年，与克里斯·海姆斯沃斯、查理兹·塞隆等联袂主演的科幻动作电影《猎神：冬日之战》上映，她在片中饰演经常与猎人比试切磋武艺的萨拉女勇士；同年，主演由苏珊娜·怀特执导的传记电影《女先行者》，这是其合作的第五个女性导演；随后，与杰克·吉伦哈尔合作主演科幻动作电影《全境封锁》；12月，与古古·玛芭塔劳共同主演的惊悚电影《斯隆女士》上映，她在片中饰演事业有成的单身职业女性伊丽莎白·斯隆，凭借该片入围第74届金球奖剧情类电影最佳女主角奖。
2017年3月，与约翰·海尔登贝格、丹尼尔·布鲁赫联合主演的传记电影《动物园长的夫人》上映，她在片中饰演动物园长简的妻子安东尼娜；5月，担任第70届戛纳国际电影节的评委；同年，主演同名小说改编的传记电影《引诱英格丽·褒曼》；11月22日，与伊德里斯·艾尔巴共同主演人物传记电影《茉莉的牌局》，她在片中饰演专注于滑雪的奥运选手，凭借该片入围第75届美国金球奖电影类-剧情类最佳女主角奖，获得第29届棕榈泉国际电影节“主席奖”。
2018年2月，与詹姆斯·麦卡沃伊共同主演恐怖电影《小丑回魂2》；同年，与科林·法瑞尔、吉娜·戴维斯联合主演动作电影《伊芙》。2019年6月，由其出演的科幻电影《X战警：黑凤凰》上映，她在片中饰演希阿帝国的女皇利兰德拉。2020年9月25日，主演的动作片《艾娃》上映，在片中饰演身手敏捷、擅长使用多种武器的女杀手艾娃。
2021年9月4日，与奥斯卡·伊萨克合作主演的家庭剧《婚姻生活》首播，凭借该片提名第79届美国电影电视金球奖电视类-限定剧/选集剧/电视电影类最佳女主角奖；9月17日，主演的传记片《塔米·菲的眼睛》在美国上映，在片中饰演依靠广播电视技术从贫寒中崛起的塔米·菲，凭借该片获得第94届奥斯卡金像奖最佳女主角奖、第69届圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳主角银贝壳奖、第28届美国演员工会奖电影类最佳女主角奖、第27届评论家选择奖电影类最佳女主角奖等奖项，并提名第79届美国电影电视金球奖电影类-剧情类最佳女主角奖。
2022年1月，与佩内洛普·克鲁兹、黛安·克鲁格联合主演的谍报动作片《355》上映。同年5月，杰西卡·查斯坦与安妮·海瑟薇确认将共同出演心理惊悚片《母性本能》。
