2008年2月，年仅18岁的锦织圭以资格赛选手的身份参加德尔雷海滩国际冠军赛，在先后战胜多个对手后，决赛中以3-6、6-1和6-4击败美国选手詹姆斯·布雷克夺魁，捧起自己职业生涯首个单打冠军，成为近16年来首位夺得ATP巡回赛冠军的日本选手。
2009年，锦织圭由于右腿韧带拉伤远离赛场。2010年2月宣告复出，之后他依然状态不佳，直到在美国萨凡纳举办的挑战赛上，他终于拿到了复出后的首个冠军。9月的美网，锦织圭在第二轮迎战赛会11种子马林·西里奇，经过五小时的鏖战，锦织圭第五盘经过三次破发以6-1拿下了比赛。
2011年4月，锦织圭在休斯顿红土冠军赛获得亚军。8月的美网，锦织圭在首轮因腰伤退赛。10月，他在上海劳力士大师赛首轮对阵特松加，在先丢一盘的情况下，以两个6-4逆转晋级，并一路打进半决赛，但在半决赛以3-6和0-6负于英国选手安迪·穆雷，无缘决赛。11月，在ATP500赛瑞士巴塞尔室内赛上，锦织圭在半决赛中与诺瓦克·德约科维奇遭遇，在决胜盘连续破发以6-0逆转获胜，进入决赛；在决赛中以1-6和3-6不敌罗杰·费德勒获得亚军。赛季结束他进入Top30，创造了日本男子网球排名的新纪录。
2012年1月，锦织圭在澳网男单第4轮淘汰前澳网亚军特松加，1/4比赛中不敌穆雷无缘四强，不过这仍然创造了亚洲男子单打球手在大满贯赛事中的最佳战绩。8月的伦敦奥运会，锦织圭进入网球男子单打八强。10月，他击败米洛斯·拉奥尼奇夺得日本公开赛冠军，拿下个人第二个ATP世界巡回赛冠军奖杯。
2013年2月，锦织圭在孟菲斯摩根基根冠军赛决赛中以6-2、6-3战胜西班牙选手菲·洛佩兹，拿下职业生涯第三个单打冠军头衔。
2014年1月，锦织圭在库扬精英赛击败捷克选手托马斯·伯蒂奇夺冠。2月的孟菲斯室内赛，锦织圭在决赛中战胜伊沃·卡洛维奇卫冕。3月首次闯入索尼公开赛半决赛。4月，他夺得巴塞罗那站冠军，成为首个在巡回赛中拿到红土赛冠军的日本球员。9月的美国网球公开赛，锦织圭在男单半决赛中击败世界第一德约科维奇进入决赛；决赛中不敌克罗地亚人西里奇获得亚军。10月，锦织圭夺得东京公开赛冠军。11月在巴黎大师赛收获亚军，他也成为了第一个打进年终总决赛的亚洲男子球员。锦织圭在ATP年终总决赛中成为亚洲首位晋级年终总决赛四强的球员，在半决赛中不敌德约科维奇无缘决赛。锦织圭在本赛季年终排名世界第五，共取得54胜14负的战绩。
2015年，2月锦织圭在孟菲斯公开赛实现三连冠。3月，他在墨西哥公开赛获得亚军。6月的法国网球公开赛，锦织圭在男单1/4决赛中以总比分2-3不敌特松加，止步八强，但仍创造个人在法网的最佳战绩。8月锦织圭在华盛顿网球公开赛夺冠，本站获胜后他的世界排位上升至第四位。
2016年，锦织圭再一次在孟菲斯创造纪录。赛会头号种子在决赛以两个6-4击败持外卡参赛的本土小将弗里茨后，实现了历史性的四连冠。
2018年1月4日，锦织圭宣布退出即将于1月15日在澳大利亚墨尔本揭幕的澳大利亚网球公开赛。
2019年1月6日，在澳大利亚进行的布里斯班网球赛决赛上，锦织圭赢下男单冠军。
2021年11月，锦织圭宣布自己因背伤困扰退出斯德哥尔摩公开赛，并就此结束自己的2021赛季。
