1990年，在老家山西左权上小学三年级的巨兴茂，被筹备电影《血色清晨》的导演李少红选中，出演了他的银幕处女作《血色清晨》，自此开始演艺事业。初中毕业后，他来到北京发展。
1993年，参演何平执导的剧情电影《炮打双灯》，影片获得第14届美国夏威夷国际电影节最佳影片大奖。1999年出演申亭亭执导的都市爱情剧《有多少爱可以重来》，在剧中饰演香港林氏集团的继承人林雨淳。
2000年，在汪遵熹执导的犯罪题材剧《绝路》中饰演贪污腐败的科委主任方明的儿子方子达。同年参演李强主演的犯罪题材剧《滴血三角》。
2001年，在李亚鹏主演的金庸武侠剧《笑傲江湖》中饰演桃谷六仙之桃实仙。
2004年，与何冰、达达共同主演家庭伦理剧《兄弟如手足》。同年，在孙红雷、吴越主演的刑侦犯罪剧《我非英雄》中饰演捡破烂的小孩“赖子”。
2008年，在郭靖宇自编自导的家庭情感剧《美丽人生》中饰演满意，角色的姓名来源于巨兴茂的银幕处女作《血色清晨》。
2009年，参演郭靖宇自编自导的战争革命剧《铁梨花》，在剧中饰演陪伴铁梨花行走险恶江湖的色子。
2010年，在近代革命剧《我的娜塔莎》中饰演东北抗日联军卧龙山大队队员顺子。
2011年，在郭靖宇导演的历史军旅剧《红娘子》中饰演梅贤祖的跟班舅姥爷。
2012年，参演余明生导演的抗战革命剧《箭在弦上》，在剧中饰演封大的儿子封义。
2014年，在郭靖宇、柏杉任总导演的年代传奇剧《勇敢的心》中饰演重情重义、细致精明的叫花子小六。同年巨兴茂与郭世民联合执导灵异悬疑剧《灵魂摆渡》，并在剧中客串出演“五公子”饕餮，同年凭借执导的抗日传奇剧《打狗棍》提名第20届在白玉兰奖最佳导演奖。
2015年，在杨志刚、杨紫主演的抗战传奇剧《大秧歌》中饰演好吃懒做，贪生怕死的汉奸赵鲅鱼。
2016年，执导灵异悬疑剧《灵魂摆渡3》；3月，与何云伟搭档主演的网络悬疑喜剧电影《监狱疯云》杀青。
2017年，与郭靖宇联合执导年代传奇剧《娘道》，并在剧中饰演极其爱财的武林高手镖局头把满口金。
2017年，执导并主演电影《时间商人》。
2018年，担任电影《天下无债》监制。
2019年，执导并出演青春悬疑剧《我在香港遇见他》。
2020年，和来赫联合执导扶贫题材剧《最美的乡村》。同年，还执导扶贫题材网络电影《我来自北京之铁锅炖大鹅》、《我来自北京之过年好》。6月6日，与来赫联合执导的脱贫攻坚电视剧《最美的乡村》在中央电视台综合频道播出。9月17日执导的首部抗疫题材电视系列剧《最美逆行者》在中央电视台综合频道首播。10月17日，执导的民国奇幻武侠剧《五行世家》开机。
2021年，与陈权、丁伟、夏晓昀、刘殊巧、逯军、卫立洲、王为联合执导的网剧《约定》于2月8日在爱奇艺上线。 5月21日监制的治愈系玄幻电影《尘缘不神山》开机。9月22日，监制的电影《狩猎行动》在爱奇艺全网独播。
