2006年，在戏剧学院进修的凯伦·吉兰参演了个人首部电视剧《探长雷布思第三季》。
2008年，凯伦·吉兰在科幻电视剧《神秘博士第四季》中饰演了一个占卜者，这是她首次出演该电视剧；同年，她成为了英国第四台的电视喜剧节目《凯文·毕晓普秀》的常驻演员，饰演过凯蒂·佩里、安吉丽娜·朱莉等公众人物。
2009年，与乔·伍德考克合作拍摄了BBC的恐怖短篇故事集《The Well》。
2010年，参演科幻电视剧《神秘博士第五季》，在剧中饰演第十一任博士的女性搭档Amy Pond，凯伦·吉兰因此被观众熟知；她其后又在《神秘博士第六季》《神秘博士第七季》等系列作品中饰演了该角色；凯伦·吉兰则凭借《神秘博士》获得了第17届英国国家电视奖最佳剧情类剧集表演-女演员奖；同年，其主演的个人首部《放逐之城》上映。
2011年，在伦敦西区的Donmar Warehouse演出了由约翰·奥斯本创作的戏剧《Inadmissible Evidence》。
2012年，主演BBC的传记体电视电影《征服曼哈顿》，饰演英国名模简·诗琳普顿。
2013年，她先是担任了喜剧短剧《反恐也疯狂第三季》常驻演员；随后，其主演的低成本爱情电影《再见完美结局》上映，她在片中饰演了一位漂亮但性格古怪的作家；11月，为一个非盈利组织演出了百老汇戏剧《Time to Act》。
2014年，与布伦顿·思韦茨、凯缇·萨克霍夫联合主演的恐怖电影《鬼遮眼》上映；随后，在“漫威电影宇宙”的第十部电影《银河护卫队》中首次饰演灭霸干女儿星云；8月9日，在悬疑剧《矢在弦上第三季》中饰演性感的新兵Newblood；8月22日，与吉尔·奥·唐奈尔合作拍摄的爱情短片《Bound for Greatness》上映；9月，与约翰·赵搭档主演爱情喜剧电视剧《再造淑女》，饰演疯狂、自恋的网络社交控伊莉莎·杜丽。
2015年3月，凭借《鬼遮眼》《银河护卫队》两部影片获得第20届英国帝国电影奖最佳新人女演员奖；随后，担任了剧情短片《Coward》的导演、编剧以及监制，该片是她的导演处女作；7月，出演伪纪录片形式电视电影《七日地狱》；同年，执导、创作并主演短片《恐怖短片：第一部》；此外，与克里斯蒂安·贝尔、史蒂夫·卡瑞尔、瑞恩·高斯林联合主演了剧情片《大空头》。
2016年，出演由缇·威斯特执导的西部动作电影《暴力山谷》。
2017年，与艾玛·沃特森、汤姆·汉克斯、约翰·波耶加共同主演的科幻惊悚片《圆圈》上映，凯伦·吉兰饰演活在紧张当中，整天歇斯底里的安妮；随后，与克里斯·帕拉特、佐伊·索尔达娜、戴夫·巴蒂斯塔等人合作主演科幻动作电影《银河护卫队2》，第二次饰演星云；同年，与道恩·强森、杰克·布莱克、凯文·哈特搭档主演冒险电影《勇敢者游戏：决战丛林》。
2018年，与小罗伯特·唐尼、克里斯·埃文斯、克里斯·海姆斯沃斯等人共同出演科幻电影《复仇者联盟3：无限战争》，她饰演的星云最后与“钢铁侠”托尼·史塔克被困在了泰坦星；5月，与詹妮弗·莫里森、派屈克·福吉特合作拍摄的喜剧爱情电影《清单》上映；同年，执导、编剧并主演喜剧电影《派对才刚开始》，该片是她执导的首部电影。
2019年2月，确认自导自演恐怖短片《The Hoarding》；3月，其参演的动作喜剧电影《优步危机》在美国西南偏南电影节首映，该片由迈克尔·道斯执导；随后，在科幻电影《复仇者联盟4：终局之战》中饰演关键角色星云，她导致了灭霸从2014年穿越时空，从而引发终局之战，她凭借该片入围第45届土星奖最佳女配角；5月，与大卫·达斯马齐连搭档主演的剧情电影《众生之下》上映；；12月，其主演的冒险电影《勇敢者游戏2：再战巅峰》上映；同年，与威尔·史密斯、汤姆·赫兰德共同为动画电影《变身特工》配音，担任视频分析专家“千里眼”的声优。
2020年，与哈里森·福特、丹·史蒂文斯联合主演的真人与CGI动画相结合的冒险片《野性的呼唤》上映，该片改编自杰克·伦敦的同名小说。11月，主演动作片《火药奶昔》定档2021年上映。
2021年，主演漫威新片《银河护卫队3》；参演电视剧《骇人来电》。
2022年1月22日，参演的电影《双重躯体》在圣丹斯电影节上映。3月，贾德·阿帕图的最新力作《气泡剧组》曝光了全新的预告片。在预告中，一个剧组于疫情期间开机拍摄，发生了无数的爆笑故事。演员方面，凯伦·吉兰等出演，阿帕图和帕姆·布雷迪编剧。按照计划，影片将会在今年的4月1日上线网飞。同年，参演的《雷神4：爱与雷霆 》上映。
