莱莉·科奥从12岁开始了职业模特生涯。2005年，出演了音乐纪录片《家人眼中的猫王》。
2010年，莱莉·科奥与克里斯汀·斯图尔特共同出演的电影处女作《逃亡乐队》上映。2011年4月，与奥兰多·布鲁姆联袂主演的悬疑惊悚电影《一个好医生》在第11届纽约翠贝卡电影节首映，她在片中饰演了因肾脏感染而入院的黛安，她凭借该片入围了米兰国际电影节-最佳女配角奖。
2012年，与朱诺·坦普尔搭档主演女同电影《杰克与黛安》；5月，与约瑟芬·德·拉·鲍梅、米洛·文堤米利亚共同主演的爱情片《诅咒之吻》上映；9月，与西耶娜·米勒、大卫·摩斯共同主演的剧情片《黄色》上映；同年，参演由史蒂文·索德伯格执导的喜剧片《魔力麦克》。
2013年，担任贾斯汀·汀布莱克歌曲《TKO》MV的女主角。2014年7月，她参演的15分钟短片《Madame Le Chat》发布。
2015年，与汤姆·哈迪、查理兹·塞隆共同参演动作片《疯狂的麦克斯：狂暴之路》，她在片中饰演个性温柔、有同情心的Capable；4月，与克里斯·泽尔卡联袂主演的犯罪片《南方》在第15届纽约翠贝卡电影节首映，莱莉·科奥还参与了该片的制作。
2016年1月，与吉娜·马隆、布鲁克林·戴可儿共同主演的剧情片《情歌》在圣丹斯国际电影节首映；4月，她主演的限定剧《应召女友第一季》开播，她在片中饰演了喜欢做应召女郎的法科学生Christine Reade，她凭借该片获得了格雷丝女性大奖-最佳限定剧或电视电影类女主角奖，并入围第74届美国电影电视金球奖-最佳限定剧或电影电视女主角奖；5月，她出演的剧情电影《美国甜心》在第69届戛纳国际电影节首映，她凭借饰演的Krystal凭借该片入围第38届伦敦影评人协会奖-最佳女配角奖、第32届美国独立精神奖-最佳女配角奖。
2017年，与鲁妮·玛拉、杰森·席格尔、杰西·普莱蒙共同出演爱情科幻片《爱有来世》；4月，与凯瑟琳·基纳、凯特琳·德弗共同出演的剧情片《我们不属于这里》在加拿大首映；8月，与查宁·塔图姆、丹尼尔·克雷格联合主演的犯罪片《神偷联盟》上映，她在片中饰演了体育明星吉米·罗根的妹妹米莉；同月，与制作人Gina Gammell共同创立电影制作公司Felix Culpa；同年，与乔尔·埃哲顿合作出演恐怖悬疑片《黑夜造访》。
2018年5月，与安德鲁·加菲尔德共同出演的黑色犯罪惊悚片《银湖之底》在第71届戛纳国际电影节首映，该片由大卫·罗伯特·米切尔执导；与此同时，与乌玛·瑟曼、马特·狄龙共同出演的惊悚片《此房是我造》也在该影展首映；此外，她还在参演了HBO推出的传记电视电影《帕特诺》，该片改编自2011年发生的“桑达斯基性侵案”；9月，与亚历山大·斯卡斯加德、杰弗里·怀特等人联合主演的冒险电影《黑暗杀机》登陆奈飞。
2020年，她与艾丽西亚·维坎德、小林直己共同出演的黑色惊悚片《地震鸟》上映。2021年10月1日，与杰克·吉伦哈尔、伊桑·霍克等主演的电影《罪人》登陆网飞。
