2007年，李东学与杨幂、寇世勋等人合作出演古装剧《大秦直道》，在剧中饰演俊朗阳刚的蒙毅将军，从而正式进入影视行业。
2008年9月15日，李东学与何润东、胡歌、彭于晏等人共同出演的古装传奇剧《少年杨家将》在安徽卫视上星播出，他在剧中饰演杨大郎杨延平。
2009年，出演电影《大内密探灵灵狗》。
2010年12月4日，出演的古装武侠片《赵氏孤儿》上映，李东学在片中饰演春秋时期晋国正卿赵盾的车右提弥明。
2011年9月23日，与赵文瑄、李冰冰合作出演的辛亥革命百年纪念电影《辛亥革命》上映，他在片中饰演性格正直不阿的醇亲王、监国摄政王爱新觉罗·载沣。
2012年3月26日，与孙俪、陈建斌、蔡少芬等人合作出演的清装宫廷剧《甄嬛传》在安徽卫视和东方卫视上星播出，李东学在剧中饰演雍正皇帝的十七弟爱新觉罗·允礼，李东学个人也凭借该剧获得了国剧盛典年度最佳新人奖；5月30日，参加在中国政法大学举行的第二届北京高校联合电影节闭幕式暨颁奖典礼，并为获奖演员颁发最佳男演员奖；7月30日，与杨幂、孙坚联袂主演的民国爱情剧《刁蛮新娘》上星播出，李东学在剧中饰演温文尔雅、俊朗飘逸的戴问天；10月14日，主演的励志片《许海峰的枪》上映，他在片中饰演的许海峰，曾2次获得省射击比赛冠军，后进入国家队参加洛杉矶奥运会，以第一名的成绩获得金牌，他也凭借该剧获得第14届中国电影表演艺术学会奖（金凤凰奖）新人奖；同年，他还与崔智友搭档主演了都市时尚剧《城市恋人》，在剧中饰演丁遇锋的哥哥丁默。
2013年6月24日，主演的年代传奇剧《第九个寡妇》上星播出，他在剧中饰演葡萄的初恋孙少勇。
《甄嬛传》剧照
2014年5月22日，与李念、毛俊杰联袂主演的都市情感剧《纸婚》播出，他在剧中饰演性格内敛严谨的公务员管桐；8月5日，与殷桃合作主演的都市情感剧《假如幸福来临》在安徽卫视上星播出，在剧中饰演高富帅罗成；8月7日，与张震、王千源、刘诗诗等人合作主演的武侠片《绣春刀》上映，李东学在片中饰演单纯率性的靳一川；随后，他也凭借该片获得第二届中澳国际电影节最佳男配角；10月，与白冰合作主演都市爱情剧《无声恋曲》，他在剧中饰演娱乐记者林颂凡；同年，他凭借电影《许海峰的枪》获得英国雅典娜艺术奖最佳男主角奖。
2015年3月5日，李东学与林心如、猪哥亮共同出演的贺岁喜剧片《大喜临门》上映，他在片中饰演北京投顾公司总经理高飞；5月9日，为电视剧《抓住彩虹的男人》演唱的插曲《你是我的谁》正式上线；5月26日，主演的年代爱情剧《抓住彩虹的男人》上星播出，李东学在剧中饰演性格温文尔雅的周邵天；12月23日，出席了第30届中国电视剧飞天奖典礼。
2016年5月20日，李东学主演的战争动作片《钢刀》上映，他在片中饰演骁勇善战红军连长陈铁金；10月14日，与于小伟、聂远、宋佳伦等人共同出演的战争片《勇士》上映，他在片中饰演红四团团长黄开湘；同年，主演古代传奇剧《包青天》，在剧中饰演刚正不阿的包拯。
2017年7月，与董璇合作主演的年代爱情剧《探戈》开机，在剧中饰演南京日伪政权驻上海外交司官员叶天纵；10月，与汤晶媚、黑子共同出演的奇幻冒险剧《大夏宝藏》开机，在剧中饰演为保护国家文物、宣扬民族文化而探寻西夏宝藏的热血青年顾耽。
2018年，在古装武侠剧《倚天屠龙记》中饰演张无忌之父张翠山。
2019年1月9日，与迈克·泰森、安妮克·阿斯克渥德共同出演的商战动作片《中国推销员》上映，他在片中饰演通讯工程师出身的菜鸟推销员严健；4月1日，与张俪合作主演的年代剧《面具背后》在中央电视台电视剧频道播出，李东学在剧中一人分饰二角，分别饰演了民国警探徐继发及其孪生弟弟林奕晨；其后，与王千源搭档主演剧情片《老家伙们》；5月1日，主演的爱情片《下一任：前任》上映，李东学在片中饰演林心恬的学长黄克群；6月，主演剧情片《牛油果的春天》；7月15日，与张震、倪妮共同出演的古装神话剧《宸汐缘》播出，他在剧中饰演的山灵族国师景休。
2020年2月10日，主演的电视剧《奋进的旋律》在央视播出，他在剧中饰演奋进青年林杰；同年，主演古装悬疑动作电影《长安不良帅》，在片中饰演王玄；9月15日，入围第七届中国电视好演员奖蓝组男演员名单；12月5日，参加由中央广播电视总台央视综合频道联合央视创造传媒、中国国家话剧院共同推出的文化节目《故事里的中国第二季》第二季第七期播出《战“疫”中的青春》。
2021年2月26日，主演的剧情片《千顷澄碧的时代》上映，在片中饰演坝庄挂职第一书记芦靖生；4月2日，与任天野搭档主演的网络电影《浴血无名川》上映，他在片中饰演狙击手杜川；4月9日，主演的剧情片《谷子地》上映，在片中饰演扎根家乡、无私而坚韧的吕梁汉子谷子；12月14日，主演的电影《封神之九曲黄河阵》在腾讯视频全网独播。
2022年3月13日，主演的战争电影《冰雪狙击》在爱奇艺全网独播，在片中饰演华志。
