1978年，李美淑通过乐天小姐选美大赛出道。1979年，通过影片《某某不懂事》正式踏入影坛并迅速崛起。1980年，出演动作惊悚片《火鸟》。
1984年，出演《那年暖冬》，她凭借该片获得第23届大钟奖最佳女主角奖；同年，主演《外泊不归》。1987年，出演《Love Triangle》，后突然决定急流勇退。
1998年，李美淑正式复出，与李政宰主演了由李在容执导的爱情片《情事》，饰演素贤，她凭借该片获得第37届白象艺术对象受欢迎奖和韩国第七届CHUNSA电影节最佳女主角。
2002年，与刘承范主演爱情片《孤独》，饰演企业形象顾问公司human CI理事人赵敬敏。2003年，李美淑与裴勇俊、全度妍主演由李在容执导的情色片《丑闻》，她凭借该片获得第23届影评奖的最佳女主角。
2005年，与田光烈主演爱情剧《爱情共感》，演绎以静制动、以内敛著称的角色。2007年，出演由权起仁执导的影片《喜欢滚烫的》，扮演一个单身母亲和才华出众的装饰设计师。
2008年，出演爱情剧《伊甸园之东》，饰演年龄跨度40年的刚烈村妇杨春姬，她凭借该剧获得MBC演技大赏最优秀女演员奖。2009年1月，参演古装剧《自鸣鼓》，饰演王后王紫实。
2010年，参演爱情时装剧《灰姑娘的姐姐》，饰演百变狐狸妈妈宋江淑。同年，出演家庭伦理剧《微笑妈妈》，饰演有着野心和梦想的妈妈赵福熙。2011年，参演由剧作家金秀贤与郑乙英执导的爱情剧《千日的约定》，饰演豪门贵妇吴贤雅。
2012年，出演爱情片《爱情雨》，饰演中年允熙，这是她时隔6年后再次演绎温柔气质型角色，尽显温柔优雅沉静。同年底，参演现代偶像片《我们可以结婚吗》，饰演小市民型庸俗的化妆品店老板娘德子。
2013年3月，出演励志亲情剧《最佳李纯信》，饰演超越时间的顶级女明星宋美玲，这是她第一次在剧中饰演演员，她凭借该剧获得优秀演技奖。同年，参演由权锡章执导的励志爱情剧《韩国小姐》，饰演美酷帅美容院魔院长马爱丽。12月，参演爱情家庭剧《闪耀的罗曼史》，饰演如春日阳光一般温暖善良的女子张顺玉，回归普通生活人物形象，并演绎中年爱情。12月31日晚，担任KBS演技大赏的MC之一，以幽默的风格主持了上半场的大赏。
2014年，出演科幻喜剧《钢铁人》，饰演朱弘斌家中女管家尹四月。同年，参演MBC周末剧《玫瑰色的恋人们》。2015年，出演由卢德执导的悬疑电影《独家报道：良辰杀人记》，该片于2015年10月22日在韩国上映，李美淑在片中饰演极具压迫感的冷酷局长白贤淑。
2016年，与孔孝真、曹政奭合作出演爱情喜剧《嫉妒的化身》，饰演12点档新闻主播纪成淑。2017年，出演由南健执导的爱情剧《爱情的温度》；11月11日，与张赫、朴世荣联合主演的周末剧《金钱之花》在MBC首播，饰演清雅集团掌门人张国焕的长媳郑茉兰，她凭借该剧获得MBC演技大赏周末剧最优秀演技赏。
2018年5月，出演爱情喜剧《油腻的浪漫》，首次尝试一人分饰两角，在剧中饰演完全不同的两个角色；7月，出演SBS周末悬疑剧《如果是她的话》，饰演Fine化妆品的会长闵慈英。
2019年2月，参演MBN综艺节目《今天也学习》；8月，参演韩国Miss Trot歌手HongJa的歌曲《How Do I Live》MV，和HongJa一起演绎母女之爱。
