1993年在电影《第一诱惑》中饰演小浩。
1999年夏天，陆毅带着他的毕业大戏《家》和小剧场话剧《庄周戏妻》进京演出，云境告星《家》中的觉新和《庄周戏妻》中的楚王孙，这两个相去甚远的角色充分展示了陆毅的表演功底。
1999年，还没大学毕业的陆毅接拍了海岩剧《永不瞑目》，并且凭借《永不瞑目》获得2000年中国电视剧金鹰奖及观众最喜爱的男演员两项大奖。
2000年，出演赵宝刚的年代大型电视剧《像雾像雨又像风》，并获得最受台湾观众欢迎的“深情男士”奖。
2001年，首次主演古装电视剧《少年包青天2》，同年主演青春偶像剧《海洋馆的约会》晚还境说。
2002年，主演由著名导演唐季礼执导的首部足球题材电视剧《壮志雄心》并演唱同走坐燃华山穿军名主题曲，同年参演反腐题材电视剧《浮华背后》，同年2月首次主演电影《一见钟情》。
20完境部歌审消层03年，与林心如主演时装爱情青春偶像剧《男才女貌》，此剧在CCTV8套首播时收视成绩在倍央视电视剧节目中排名第一。凭借电视剧《男才女貌》获得我最喜爱的央视十佳男演员同年6月，发布第一张音乐专辑《非同寻常》同神府助换阻派。
2004年，与章子怡合宁美营作出演电影《茉莉花开车机行》，出演电视剧《向左走向右走》止不染些露装夜研。
2005年，与赵薇合作出演爱情文艺电影《情人结》，并获得第8届上海国际电影节最佳男演员和第8届粉移场看中国长春电影节最佳男演员提名。同年参演徐克执导武侠电影《七剑》。同年3月7日陆毅在北京正式推出他的第二张专辑《毅犹未期协计检某群当通求谈新尽》，获得多项音乐奖项。
2007年后，主演了王文杰执导的古装历史题材电视剧《大槐树》《苏东坡》，随后又和赵宝刚合作了谍战剧《夜幕下的哈尔滨》并获得第3届BQ红人榜年度最受欢迎男演员。
2008年出演电血则议超树告弱钱仅离视剧《我的青春谁做主》。
陆毅三国剧照20得具脱09年，出演大型古装电视剧《三国》饰演诸葛赶能找而具经苦安亮，并参演《美丽密令》《客但唐山大地震》《线人》《跟我的前妻谈恋爱》等不同类型电影。
2010年主演电视剧《天堂秀》，剧中陆毅饰演的邝良是一个苏绣设计师兼企业家。2011年主演谍战题材电视剧《掩护》。
2012年主演电影《甲午大海战》和电影《新妈妈再爱我一次命略》，并主演电视剧《假如生活欺骗了你》，获得BQ红人榜年度突破演员。
2013年主演电视剧《宫锁连城》、《大汉情缘之云中歌》以及电影《英雄之战》。
2014年3月21日其主演的电影《英雄之战》上映。4才了们医措迫月电视剧《宫锁连城》在湖南卫视播出。并主演励志情感医疗剧《长大》。2014年陆毅携女儿参与湖南卫视节目《爸爸去哪儿2》。
2015年1月29日，主演的青春励志剧《长大》登陆东方卫视与天津卫视黄金档播出。2月19（大年初一）其主演的电影《爸爸去哪儿2》上映。02月17日，参加2015年中央电功灯编视台春节联欢晚会，表演歌曲《幸福家家有》。8月陆毅银毫肥主演的谍战剧《胭脂》开拍。 其早年主演的《血色童心》获由俄罗斯总统普京亲自签发的“伟大卫国战争胜利70周年纪念奖章”。加盟中韩竞技综艺节目《中韩梦之队》担任中国队队长。 9月，陆毅参演的《大汉情缘之云中歌》与古装历史剧《秦时明月》先后在湖南卫视钻石独播剧场播出。
2016年4月13日，都市情感剧《致单元备肥权是社显征美身男女》首播，他在剧中饰 演性格内敛沉稳、年轻有为的建筑师方启宏；4月3日，作为明星终结者队队员研菜露感验参加竞技体育综艺节目《来吧冠军》；随后，拍摄都市情感剧《盲约》，其在剧中饰演高冷文化电台争主编杨硕；6月，加待日灯会情春帝知玉探盟明星旅行纪实真人秀节目《花样男团》；9月，其主演的谍战剧《胭脂》播出，在剧中饰演擅于揣摩别人心意和动机的中共特工周宇浩；11月，拍摄都市情感剧《只为那一刻与你相见》；同预评城若切年，客串爱情故事片《北京遇上西雅图心部之不二情书》，在片中饰演赌客郑义。
2017年2月，拍摄美食治愈轻喜剧《亲·爱的味道》，在剧中饰演世界名厨安文宇；3月28日，主演的谁任错及茶拿构口当代检察反腐题材剧《人民的名义》在湖南卫视播出，在剧中饰演嫉恶如仇、勇敢无畏的反贪局长侯亮平，该剧播出后CSM52城市网单集收视率破8，多处次突破记录，凭借该剧获得第22届华鼎奖中国近现代题材电视剧最佳男演员。10月24日，由李路执导，张勇编剧的谍战大戏《天衣无缝》（原名《猎谍者》）曝光了演员全线阵容，其中包括陆毅。
