2008年，三吉彩花在新潮社杂志《nicola》7月号另册《ニコ☆プチ》夏天号中首次以模特身份登场，并开始担任新潮社专属模特；同年，她还相继参演了青春喜剧片《歌魂》和现代惊悚片《濒死之绿》。
2009年，三吉彩花出演了根据漫画改编的校园青春片《女孩物语》；同年，她还参演了都市悬疑剧《诱拐》等影视作品。
2010年，三吉彩花参演了悬疑剧情片《告白》；随后，她又与众多艺人共同出演了都市探案推理剧《热海的搜查官》，而其在剧中则饰演了谜一样的绷带少女东云麻衣；5月，三吉彩花成为了女子团体樱花学院的一期生，并开始随樱花学院展开演艺活动；6月，她从新潮社杂志《ニコ☆プチ》毕业；8月18日，三吉彩花在时尚杂志《Seventeen》学园祭中登场，并成为了集英社的专属模特。
2011年，三吉彩花参演了都市爱情剧《你教会了我什么最重要》；之后，随樱花学院发行了首张团体专辑《message》，并参与了一系列的团体演出活动；同年，三吉彩花还与众多艺人共同出演了校园青春剧《高中生餐厅》；此外，她还在家庭偶像剧《理想的儿子》中饰演了拥有高挑身材的滑冰少女沙耶香。
2012年3月，三吉彩花随樱花学院发行了第二张音乐专辑《FRIENDS》，并顺利毕业；随后，她与天海佑希、菅野美穗、玉木宏等人合作出演了现代爱情剧《不结婚》；同年，三吉彩花还与麻生久美子、大泉洋、能年玲奈联袂主演了剧情喜剧片《大家早上好！》，并在片中饰演了性格沉稳冷静的小女儿夜月，而她也凭借在片中的不俗表现获得了第67届 日本每日电影奖最佳新人奖。
2013年，三吉彩花与小林薰、大竹忍、早织合作主演了青春剧情片《出发的岛歌十五之春》，她在片中饰演了多才多艺的民谣少女仲里优奈，同时这也是其首次担任影视剧的第一女主角，她也凭借此片获得了第35届横滨电影节最佳新人奖；随后，三吉彩花还与多国艺人联袂出演了悬疑惊悚喜剧《金田一少年事件簿 狱门塾杀人事件》；同年，她还出演了校园悬疑剧《Lost Days》，并在剧中饰演了有点小心计的网球部学妹立花五月。
2014年，三吉彩花出演了青春校园剧《麻辣教师GTO 2014》。2015年10月，三吉彩花在NTV星期天晚10点档播出的漫改剧集《天使心》中出演了女主角香莹，而这也是她首次被选中出演电视剧女主角。2016年，三吉彩花与广濑爱丽丝联袂主演了SP特别剧《航迹云》。
2017年，三吉彩花与濑户康史、田中圭、酒井若菜等人合作出演NTV电视台的古装美食剧《幕末美食武士饭！》；8月24日，作为专属模特的她从《Seventeen》杂志毕业。
2018年，三吉彩花主演的《与我跳舞》制作消息发布；而其出演的漫改科幻动作片《杀戮重生犬屋敷》也于同年在日本上映。
2019年9月16日，三吉彩花出演的周杰伦音乐录影带《说好不哭》发布，其在MV中饰演的女主角是个通过努力为爱人实现理想的都市女孩儿。
2020年2月7日，三吉彩花主演的由清水崇执导的恐怖片《犬鸣村》在日本上映；4月，出演的朝日台悬疑剧《警视厅・搜查一课长2020》开播，三吉彩花在剧中饰演新人刑警；5月7日，与濑户康史合作出演的舞台剧《错失母亲》开演，而这也是其第一次出演舞台剧；9月18日，她与阿部纯子合作主演的“剧情片《daughters》在日本上映；11月6日，参演的由黑木瞳执导的喜剧片《穿着十二单衣的恶魔》上映。12月，出演的电视剧《弥留之国的爱丽丝》播出。
2021年1月22日，三吉彩花主演的由矢口史靖执导的喜剧电影《与我跳舞》在中国大陆上映。9月17日，三吉彩花首次担任导演的短篇集锦电影《MIRRORLIAR FILMS Season1》在日本公映。10月，三吉彩花参演在播出的朝日台恐怖剧《言灵庄》里饰演作词家阿木纱香。
2022年3月30日，奈飞剧集《弥留之国的爱丽丝2》公开演员阵容，宣布将于今年12月上线。三吉彩花将回归第二季。
