1989年，出演个人第一部电影《小丑屋》，从而正式进入娱乐圈；同年，与史蒂芬·朗 詹妮弗、杰森·李联合参演犯罪剧《布鲁克林黑街》。
1990年，与乔什·帕斯、迈克林·西提联袂参演动作冒险电影《忍者神龟》。
1991年，参演由凯文·霍克斯执导的爱情喜剧电影《登龙妙招》。
1992年1月，参演的喜剧电影《In the Soup》在美国上映；7月23日，出演的惊悚电影《幸运地狱夜》在德国上映；8月21日，与威廉·达福、苏珊·萨兰登联袂参演的剧情电影《迷幻人生》在美国上映。
1994年，参演的喜剧电影《寻找独眼吉米》在法国上映；同年，出演的剧情电影《危险男女》上映。
1995年，出演的剧情电影《怜悯》在美国上映；同年，出演剧情电影《未曾酒醉已清醒》。
1996年，参演由朱利安·施纳贝尔执导的传记电影《轻狂岁月》；8月29日，参演的喜剧电影《盒光之夜》上映；9月27日，与本·阿弗莱克合作主演的喜剧电影《光荣的迷惑》在美国上映。
1997年，与米莎·巴顿合作主演剧情电影《扮狗脸的日子》，饰演孤独的割草工人查恩，他凭借该片获得第21届蒙特利尔国际电影节最佳男演员奖；同年，参演由鲍勃·巴拉班执导的剧情电影《即兴地铁爵士乐》。
1998年7月8日，参演的音乐喜剧电影《路易斯与弗兰克》在法国上映；8月7日，与史蒂夫·茨恩共同主演的喜剧电影《无害的人》在美国上映；11月20日，由其参演的喜剧电影《名人百态》在美国上映；12月4日，出演的喜剧电影《杰瑞和汤姆》在加拿大上映。
1999年，参演改编自史蒂芬·金同名小说的奇幻电影《绿里奇迹》；同年，与蒂姆·艾伦、艾伦·瑞克曼等联袂主演科幻喜剧电影《惊爆银河系》；4月26日，与凯文·克莱恩、米歇尔·菲佛联合出演的爱情喜剧电影《仲夏夜之梦》在美国上映。
2000年11月3日，参演的动作电影《霹雳娇娃》在美国上映，饰演高科技工程的创始人埃瑞克·克诺斯。
2001年，参演由大卫·马梅执导的动作电影《各怀鬼胎》；同年，参演由乔恩·费儒执导的犯罪电影《Made》。
2002年，出演的犯罪喜剧电影《各显神通》上映，饰演业余拳击手Pero；1月，参演的喜剧电影《十三个月亮》在美国上映；12月31日，与德鲁·巴里摩尔、朱莉娅·罗伯茨联袂主演的的爱情电影《危险思想的自白》在美国上映，他凭借该片不仅入围了第8届金卫星奖音乐及喜剧类最佳男主角奖，而且还获得了第53届柏林国际电影节银熊奖-最佳男演员奖。
2003年，与尼古拉斯·凯奇、艾丽森·洛曼联合出演根据艾瑞克·加西亚同名小说改编的剧情电影《火柴人》，他凭借该片入围第9届金卫星奖音乐/喜剧类最佳男配角奖。
2004年，参演由John McKay执导的爱情喜剧电影《Piccadilly Jim》。
2005年4月28日，与马丁·弗瑞曼、佐伊·丹斯切尔联合主演的科幻电影《银河系漫游指南》在英国上映，饰演长着两个头、三条胳膊的银河大盗赞福德·毕博布鲁克斯；同年，与贾斯汀·朗合作主演喜剧电影《罗宾的重要约会》。
2007年，山姆·洛克威尔与布拉德·皮特、卡西·阿弗莱克联袂出演根据朗·汉森同名小说改编的传记电影《神枪手之死》，饰演性格外向的查理·福特；7月6日，与雅各布·科冈共同主演的惊悚电影《约书亚》上映，他凭借该片获得锡切斯电影节最佳男演员奖；同年，与凯特·贝金赛尔合作主演爱情电影《雪天使》。
2008年，与麦克·辛、弗兰克·兰格拉联合出演改编自同名话剧的剧情电影《对话尼克松》；同年，与安吉莉卡·休斯顿共同主演喜剧电影《窒息》，他凭借该片入围第16届美国广播影评人协会奖最佳男配角奖、第13届金卫星奖音乐及喜剧类最佳男主角奖。
2009年，主演由邓肯·琼斯执导的科幻惊悚片《月球》，饰演在月球基地挖掘矿石的月球巨人公司员工山姆·贝尔，他凭借该片不仅入围了第36届土星奖最佳男主角奖，而且还获得了第12届英国独立电影奖最佳男主角奖提名；同年，担任校园喜剧电影《荣誉之季》的制片人；7月24日，配音的家庭动画电影《豚鼠特工队》在中国内地上映，配音的角色是冷静，聪明，但是很严肃的豚鼠特工队的队长达尔文；12月4日，出演翻拍自1990年同名影片的剧情电影《天伦之旅》，饰演弗兰克的大儿子罗伯特；此外，还与迈克尔·安格拉诺合作主演了喜剧电影《绅士布朗科》。
2010年，与希拉里·斯万克、梅丽莎·里奥主演剧情片《定罪》，饰演因为法庭的错判而含冤入狱的肯尼斯·华特斯，他凭借该片不仅入围了第16届美国广播影评人协会奖最佳男配角奖，而且还获得了第14届好莱坞电影奖年度男配角奖；同年，与小罗伯特·唐尼、斯嘉丽·约翰逊联袂主演科幻动作电影《钢铁侠2》，饰演钢铁侠在军火生意上的主要竞争对手贾斯汀·哈默。
2011年，与丹尼尔·克雷格、哈里森·福特联袂主演西部科幻片《牛仔和外星人》，饰演忏悔镇的医生Doc；12月9日，出演的喜剧片《保姆奇遇记》在美国上映；同年，与金·凯特罗尔共同出演喜剧电影《甜美小耶稣》。
2012年，与科林·法瑞尔、克里斯托弗·沃肯合作主演由马丁·麦克唐纳执导的喜剧片《七个神经病》，饰演兼职偷狗的失业演员比利，他凭借该片入围第28届独立精神奖最佳男配角奖。
2013年4月21日，由其出演的爱情喜剧电影《你的情形》上映；7月5日，山姆·洛克威尔与连姆·詹姆斯、史蒂夫·卡瑞尔联合主演的喜剧片《迷途知返》在美国上映，饰演为人幽默，喜欢捉弄人但心地善良的水上乐园管理人员欧文，他凭借该片入围第19届美国广播影评人协会奖最佳喜剧片男演员奖；同年，与威廉姆·H·梅西合作出演犯罪惊悚片《致命一击》，饰演生活简单的猎鹿人约翰·穆恩，他凭借该片获得新港海岸电影节最佳男演员奖；此外，还参演了由克拉克·格雷格执导的喜剧电影《相信我》。
2014年，与凯拉·奈特莉、科洛·莫瑞兹联袂主演喜剧片《永远十六岁》，饰演16岁女中学生安妮卡的父亲克雷格；同年，与奥利维亚·王尔德合作主演犯罪片《毒醉心迷》；此外，还出演了由德鲁·皮尔斯执导的科幻动作短片《王者万岁》；4月18日，与玛丽莎·托梅共同主演的喜剧电影《十日编剧手册》上映。
2015年5月22日，与罗丝玛丽·德薇特、杰瑞德·哈里斯联袂主演的恐怖电影《鬼驱人》在美国上映，饰演乡村别墅的男主人埃里克·鲍恩；8月21日，出演的剧情电影《掘火者》上映，该片由乔·斯万博格执导；12月11日，与杰梅奈·克莱门特合作主演的喜剧电影《唐·瓦尔迪安》在美国上映；同年，与斯嘉丽·约翰逊联手出演剧情电影《逍遥在外的疯子》。
2016年4月8日，山姆·洛克威尔与安娜·肯德里克主演的爱情喜剧片《真命天子》上映，饰演完美先生弗兰西斯。
2017年，与弗兰西斯·麦克多蒙德、伍迪·哈里森联合主演犯罪片《三块广告牌》，饰演迟钝且暴力的小镇警员迪克森，他凭借该片不仅获得了第90届奥斯卡金像奖最佳男配角、第75届美国电影电视金球奖电影类最佳男配角奖，而且还获得了第21届好莱坞电影奖最佳男配角奖。同年，与杰西卡·查斯坦合作主演剧情片《女先行者》。
2018年，与克里斯蒂安·贝尔、艾米·亚当斯合作主演传记片《副总统》，饰演美国前总统小布什。主演FX新剧《佛西与沃登》（Fosse/Verdon）。
2019年，主演新片《心》（The Heart）。9月，与斯嘉丽·约翰逊、塔伊加·维迪提合作主演电影《乔乔兔》，饰演一个希特勒青年团训练营的指挥官。12月13日，与保罗·沃特·豪泽合作出演的电影《理查德·朱维尔的哀歌》上映。
2021年7月，参演马修·沃恩导演的电影《Argylle》。
2022年4月22日，配音的动画喜剧电影《坏蛋联盟》上映。
