笹野高史是淡路岛酿酒屋的第四子，在童年时两亲相继亡故。
在日本大学艺术学部电影专业就读的1968年，以工作人员的身份加入自由剧场。有一段时期，做过船员。但是没有放弃做演员的梦想，1972年第一次参演了舞台剧《ヴォイツェク》，开始了其演员生涯。在1979年的舞台剧《上海浮生记》中出演的幕末角色受到各方注目。1982年退出自由剧场，仅作为票友参加演出舞台剧。
从1985年的《男人之苦/寅次郎的故事》以后，经常出演山田洋次导演的作品。2007年凭借山田洋次导演的《武士的一分》获得第30回日本电影学院奖最佳配角奖等好几个奖项。
任何角色都有其动人的地方，是笹野高史的观念。为了挖掘隐藏在台词里角色的深度，笹野高史会在剧本的空白处凭自己的思考写出角色的履历书。
长年独身，在42岁时与比他年轻17岁的剧团女研究生结婚。进入2000年代后，也参加了综艺节目的演出。其年龄差距大的婚姻和4个年龄相差大的儿子，都成了谈话节目中的话题。儿子们全部作为演员而表现活跃。
2018年6月15日，参演由本木克英执导的电影《空中轮胎》将在日本上映，饰演赤松运送专务宫代直吉。
2019年10月13日，出演由贺来贤人主演的电视剧《Nippon Noir ─刑警Y的叛乱─》播出。
2020年1月19日，出演由竹内凉真主演的电视剧《忒修斯之船》播出。
2022年，参演电视剧《前男友的遗书》。
