1980年，斯派克·李执导了一部10分钟的短片《答案》。1986年，执导了个人首部电影作品——爱情喜剧片《稳操胜券》，该片获得第39届戛纳电影节最佳海外电影。1988年，执导歌舞喜剧片《学校万花筒》。
1989年，拍摄由丹尼·爱罗、奥西·戴维斯合作主演的剧情片《为所应为》，并在片中扮演了一个叫做Mookie的角色，该片获得第62届奥斯卡最佳原创剧本提名和第42届戛纳电影节主竞赛单元-金棕榈奖提名，以及斯派克·李获得了第47届美国金球奖电影类-最佳导演提名。
1990年，自导自演由丹泽尔·华盛顿主演的音乐片《没有更好的布鲁斯》，该片探讨黑人艺术家的生存处境。1991年，斯派克·李自编自导自演爱情片《丛林热》，获得第44届戛纳电影节天主教人道精神奖-特别提及和主竞赛单元-金棕榈奖提名。
1992年，拍摄传记片《马尔科姆·艾克斯》，该片由丹泽尔·华盛顿、安吉拉·贝塞特等主演，获得第43届柏林国际电影节金熊奖提名。1994年，执导由阿尔法·沃德、戴尔里·林多主演的剧情喜剧片《种族情深》。1995年，拍摄悬疑犯罪片《悬疑犯》，获得第52届威尼斯电影节金狮奖提名。1998年，执导纪录片《四个小女孩》，该片获得第70届奥斯卡最佳纪录片奖提名。
2000年，执导由史蒂夫·哈维、休利·锡德里克合作主演的喜剧片《喜剧之王》。同年，拍摄喜剧片《迷惑》，引发了人们对美国电视文化的思索，获得第51届柏林国际电影节金熊奖提名。
2002年，斯派克·李与陈凯歌、阿基·郭利斯马基等15名导演共同执导剧情片《十分钟年华老去：小号篇》，该片由马库·佩尔托拉、卡蒂·奥廷宁、科洛·塞维尼联袂主演。同年，拍摄由爱德华·诺顿、菲利普·塞默·霍夫曼合作主演的犯罪片《25小时》，获得第53届柏林国际电影节金熊奖提名。
2003年，获得第28届法国凯撒奖荣誉凯撒奖。2004年，执导黑色幽默喜剧片《她恨我》，该片由安东尼·麦基、莫妮卡·贝鲁奇、伍迪·哈里森联袂主演。2005年，斯派克·李为赞助“联合国儿童基金会”与“世界粮食组织”，与吴宇森等多位导演拍摄剧情片《被遗忘的天使》。
2006年，执导由丹泽尔·华盛顿、克里夫·欧文、朱迪·福斯特联袂主演的犯罪惊悚片《局内人》。同年，拍摄HBO反映“卡特里娜”飓风的灾难纪录片。此外，还获得第15届MTV电影奖卓越银桶奖。2008年，拍摄由德瑞克·卢克、迈克尔·伊雷合作主演的犯罪动作片《圣安娜奇迹》。
2009年，担任喜剧片《赌城圣约翰》的制作人。同年，拍摄音乐剧《流浪异乡》。2010年，执导关于新奥尔良卡特里娜飓风的纪录片《那灾难不再来》。2011年，担任剧情片《贱民》的制作人。同年，担任美国HBO电视网拳击题材剧集《Da Brick》试映集的导演，该剧讲述的是泰森拳击生涯早期的故事。
2012年8月，执导由斯派克·李、萨曼夏·艾弗斯出演的剧情片《雷德胡克的夏天》，该片讲述布鲁克林一个黑人街区一天中的故事。11月，执导关于迈克尔·杰克逊的纪录片《飙25》，该片获得第69届威尼斯电影节未来数字电影奖和传记电影奖。2013年，执导翻拍自韩国朴赞郁同名电影的动作惊悚片《老男孩》，该片由乔什·布洛林、伊丽莎白·奥尔森合作主演。
2014年，斯派克·李开始执导综艺类节目《吉米今夜秀》。2015年8月，获得第88届奥斯卡终身成就奖。12月，执导改编自古希腊阿里斯托芬作品的剧情片《芝拉克》，该片由塞缪尔·杰克逊、尼克·卡农、詹妮弗·哈德森联合主演。
2020年1月，据外媒报道，斯派克·李将担任第73届戛纳国际电影节主竞赛单元评审团主席，他是首位担任此职的黑人；5月8日，斯派克·李执导的新片《五滴血》首曝海报，并于6月12日上线Netflix；5月，斯派克·李确认担任第74届戛纳国际电影节主竞赛单元主席。
2020年5月，由奥斯卡获奖者斯派克·李执导的新作《誓血五人组》海报发布，戴着破损钢盔流着“血泪”的士兵形象令人印象深刻。据悉，这部电影将于6月12日在网飞上线。
2021年6月24日，担任74届戛纳电影节确定主竞赛评审。8月22日起，执导的纪录剧集《纽约震央》播出。
