2001年，汤姆·希德勒斯顿参演了剧情片《尼古拉斯·尼克尔贝》，在片中饰演Lord。5月19日，汤姆·希德勒斯顿参演的战争片《阴谋》上映。同年，他还出演了电视电影《纳粹大屠杀》，在片中饰演Phone Operator，并在参演了电视剧集《Armadillo》。
2002年，汤姆·希德勒斯顿参演了剧情片《暴风前夕》。
2005年，与汤姆·米森搭档主演电视电影《莎士比亚十四行诗之谜》。
2006年，汤姆·希德勒斯顿参与了BBC纪录片《加拉帕戈斯群岛》的配音工作。4月27日，他在剧集《暴力村庄》中饰演Bill Hazeldine。11月19日，汤姆·希德勒斯顿主演的战争纪录片《Victoria Cross Heroes》播出。同年，他还出演了喜剧片《郊外枪战》，在片中饰演Bill Hazledine。
2007年，与伊万·麦克格雷格合作了另一部莎剧《奥赛罗》。随后，为萨莉·加德纳的作品《红项链》录制了有声书；还客串了长篇医疗剧《急诊室》。同年，出演由乔安娜·霍格执导的剧情片《与我无关》，在片中饰演欧克利，这也是他的第一个电影角色。
2008年，参演BBC侦探剧《维兰德》，在剧中饰演Magnus Martinsson。同年，其参演的BBC剧情片 《简·奥斯丁的遗憾》上映，在片中饰演John Plumptre。
2008年，汤姆·希德勒斯顿凭借《辛白林》获得劳伦斯奥利佛奖最佳新人奖。随后，与肯尼思·布拉纳在Donmar剧院一起出演契科夫的《伊万诺夫》舞台剧时，后者邀请他去为《雷神》的主人公试镜，最初他角逐的角色是雷神（Thor），最终获得了雷神的弟弟“洛基”一角。同时，电影杂志《帝国》则将汤姆·希德勒斯顿塑造的洛基（Loki）列为有史以来最伟大的电影角色第19位。
2009年，出演BBC连续剧《克兰弗德圣诞特辑》中的William Buxton。
2010年，在其主演的剧情片《群岛》中饰演主角爱德华。11月，主演戏剧《儿童独白》。
2011年6月30日，由欧文·威尔逊、瑞秋·麦克亚当斯领衔主演的奇幻片《午夜巴黎》上映，在片中饰演小说家F·斯科特·菲茨杰拉德，并且凭借该角色提名美国演员工会奖最佳集体表演。随后，出演由史蒂文·斯皮尔伯格执导的剧情片《战马》，他在片中饰演高尚的尼克尔斯上尉。同年，还与蕾切尔·薇姿共同主演了特伦斯·戴维斯的爱情片《蔚蓝深海》，在片中饰演前英国皇家空军飞行员弗雷迪·佩吉。
2012年5月4日，汤姆·希德勒斯顿主演的科幻动作片《复仇者联盟》在美国上映，片中继续出演大反派洛基，并凭借片中表现获得MTV电影奖最佳反派奖。同时，在iTunes上为iF Poems和The Love Book的诗配音。7月1日，汤姆·希德勒斯顿参演BBC第二台的电视连续剧《空王冠》，在改编自莎士比亚的《亨利四世》的第一部与第二部中饰演哈尔王子，与饰演亨利四世的杰瑞米·艾恩斯有对手戏。随后，在《亨利五世》中饰演亨利五世。9月9日，汤姆·希德勒斯顿为动画片《机器鸡》配音。9月30日，为电视动画《恶搞之家第十一季》配音。同年，获得第65届英国电影与电视艺术学院奖-最佳新星奖。
2013年10月30日，汤姆·希德勒斯顿主演的科幻动作片《雷神2：黑暗世界》在北美上映，他在片中饰演冰霜巨人之子洛基，并且凭借该角色获得提名第40届土星奖最佳男配角。10月3日，在与海伦娜·伯翰·卡特、戴米恩·路易斯等人共同录制的《The Love Book》APP中，他又朗诵了莎士比亚十四行诗第18号等诗歌作品。12月5日，与蒂尔达·斯文顿、米娅·华希科沃斯卡搭档主演的剧情片《唯爱永生》上映，他在片中饰演吸血鬼亚当。
2014年1月30日，出演由乔西·洛克执导的戏剧《科利奥兰纳斯》，在剧中饰演主角科利奥兰纳斯。3月，参与配音的迪士尼动画电影《小叮当与海盗仙子》上映，在片中他为年轻的虎克船长配音。3月21日，客串动画电影《布偶大电影2》，汤姆·希德勒斯顿在片中饰演Great Escapo这一角。6月，汤姆·希德勒斯顿出演传记音乐片《我看见了光》，在片中饰演英年早逝的美国乡村音乐传奇人物歌手汉克·威廉姆斯。同时，该片在2015年多伦多国际电影节特别展映单元首次上映，2016年3月25日在美国上映。11月29日，凭借莎士比亚话剧《大将军寇流兰》获得伦敦《标准晚报》戏剧大奖评出的最佳男演员奖。同年，汤姆·希德勒斯顿被评为ELLE杂志年度男士 。
2015年，汤姆·希德勒斯顿主演了科幻动作片《摩天大楼》，在片中饰演医生罗伯特·莱因。并且凭借该角色获得英国独立电影奖最佳男主角提名，以及提名第18届英国独立电影奖最佳男主角。10月16日，主演的哥特风恐怖电影《猩红山峰》在北美上映，汤姆·希德勒斯顿在片中饰演寻求资金的托马斯。
2016年2月，由BBC制作的犯罪推理剧《夜班经理》播出，汤姆·希德勒斯顿在剧中饰演男主角乔纳森·派恩，并同时担任执行制片人。随后，汤姆·希德勒斯顿凭借该剧获得英国电视选择奖最佳男演员、以及《帝国》英雄奖，并获得艾美奖迷你剧/电视电影类最佳男主角等多项提名。6月，他受邀加入美国电影艺术与科学学院，成为奥斯卡金像奖评委之一。
2017年1月8日，凭借犯罪推理剧《夜班经理》获得第74届美国电影电视金球奖限定剧/电视电影最佳男主角。3月10日，由乔丹·沃格-罗伯茨执导的金刚电影《金刚：骷髅岛》在美国上映，他在片中饰演英国空军特别部队前探员詹姆斯·康拉德；9月，汤姆·希德勒斯顿重返剧场，在英国皇家戏剧学院主演《哈姆雷特》。11月3日，参演的漫威影业动作片《雷神3：诸神黄昏》上映，他在片中饰演雷神托尔的弟弟洛基。同年，获得英国帝国英雄奖。随后，还被票选为GQ杂志最有型男士。此外，在粘土动画片《无敌原始人》中为努斯配音。
2018年，入选《帝国》杂志，同时，所饰演的“洛基”一角排名第三。5月11日，与小罗伯特·唐尼、乔什·布洛搭档主演的科幻动作片《复仇者联盟3：无限战争》在中国内地上映，汤姆·希德勒斯顿在片中饰演洛基。9月18日，Variety报道称漫威影业有计划推出以漫威电影宇宙中热门角色为主角的限定电视剧，包括“洛基”“红女巫”等个人独立电影的角色。剧集拟邀原班人马出演，凯文·费奇或将亲自操刀剧集开发。11月9日，迪士尼着手拍摄洛基个人剧集，并确认主角“洛基”仍将由汤姆·希德勒斯顿出演。
2019年3月5日，与awe Ashton、查理·考克斯联合主演的舞台剧《背叛》在伦敦哈罗德·品特剧院首演；6月，出席第22届上海国际电影节，并担任BAFTA展奕计划（中国）大使。
2020年，主演政治惊悚剧《白鹳》，在剧中饰演政客詹姆斯·库珀；12月4日，担任旁白的自然纪录片《夜色中的地球》在上线Apple TV+上线。
2021年6月9日，主演的限定剧《洛基》上线流媒体平台迪士尼+。
2021年，担任纪录片《夜色中的地球第二季》旁白。
2022年4月，汤姆·希德勒斯顿确定主演苹果限定剧《白色黑暗》。参演电视剧《埃塞克斯之蛇》。
