1970年，王学圻被分配到北京机械局。机械局把王学圻等从军乐团、宣传队下来且“家庭有问题”的复员兵组织起来，成立了一个庞大的专业宣传队。后来，在北京市的话剧《战火之歌》公演前，担任主角的李惠生因脚崴上不了场，本来在该话剧里跑龙套的王学圻就代替他主演了这部话剧。当时的韦廉因这部话剧看上了王学圻，便把他带到导演王苹那里拍电影《我们是八路军》，这是王学圻第一次参与拍摄电影，他在该电影里饰演一位群众。
1978年，王学圻考入空政话剧团。1979年，王学圻在话剧《陈毅出山》中饰演一位红军战士。1980年，参演了由李雪健主演的话剧《九一三事件》，王学圻在该话剧里饰演一位捡破烂的老头。1983年，在话剧《周瑜拜帅》中，王学圻与濮存昕分别在A、B组中饰演周瑜。
1984年，与薛白合作主演了由陈凯歌执导的文艺电影《黄土地》，在片中饰演八路军文艺工作者顾青。1986年，以“1984年大阅兵”为背景所拍摄的剧情片《大阅兵》上映，王学圻在电影中饰演阅兵方队的小队长李伟成。
《黄土地》
1989年，与葛优、巩俐、刘小宁联合主演的动作电影《代号美洲豹》首映，王学圻在该电影里饰演台湾方面派出的反恐突击队队长黄敬儒。1992年，在话剧《特殊军营》中饰演了对空台台长林晓冬，王学圻凭借该作品获得了第十届中国戏剧梅花奖。1995年，出演了由胡雪桦执导的剧情电影《兰陵王》。
1996年，出演的由何平执导的剧情片《日光峡谷》上映，王学圻在片中饰演贩马的黑牛。1997年，与宋丹丹领衔主演的剧情电影《红西服》上映，王学圻在电影中饰演下岗的工人刘世杰，王学圻凭借该电影获得了第5届北京大学生电影节最佳男演员奖。
1998年，王学圻与杨丽萍合作执导的剧情片《太阳鸟》在加拿大蒙特利尔电影节上首映，王学圻凭借该片获得了第22届蒙特利尔国际电影节评委会特别奖。
2000年1月，与何赛飞等人共同主演的爱情剧《爱是阳光》播出，在剧中饰演装饰公司的业务经理沈天放；同年，开始主演系列电影《刑警张玉贵》；此外，王学圻还与宋春丽合作主演了传记体故事片《相伴永远》，在片中饰演中老年时期的李富春，王学圻也凭借该电影获得了第7届中国电影华表奖优秀男演员奖、第21届中国电影金鸡奖最佳男主角提名。
2001年，与黄晓明、陶虹合作主演的剧情片《明亮的心》上映，其在电影里饰演因公致盲的退伍军人萧亮。
2003年9月23日，主演的由何平执导的动作片《天地英雄》上映，王学圻在该片里饰演土匪首领响马子安；9月25日，与王斑、李若彤领衔主演的军旅电视剧《归途如虹》在央视一套播出，王学圻在该剧中饰演驻港部队里经验丰富的作训主官何志远
2004年11月1日，与于小慧领衔主演的电视剧《情暖珠江》在广东电视珠江频道首播，王学圻在剧中饰演农民企业家麦志行；同年，王学圻与陈丽娜合作主演都市悬疑剧《雾非雾》，在剧中饰演乐华制药厂厂长肖天奇。
2005年4月13日，其与薛山、刘蓓领衔主演的战争情感剧《军人机密》在北京电视台四套首播，王学圻在该剧中饰演性格耿直、疾恶如仇的贺子达；8月，王学圻与宣萱主演了年代剧《天火》，在剧中饰演爱国人士左煜轩，但该剧因版权纠纷直到2013年才顺利播出。
2006年，主演的由王静、马功伟执导的战争剧《湘西往事》播出，王学圻在剧中饰演凶残却又十分人性化的土匪头子向永国；同年，出演的古装喜剧《武林外传》播出，在剧中饰演郭芙蓉的父亲郭巨侠；5月2日，与陶泽如、程莉莎等人联袂主演的年代剧《鸳鸯错》在福州电视台首播，王学圻在剧中饰演晚清外交官成俞白。
2007年11月18日，与辛柏青、黄奕领衔主演的情感剧《秋海棠》在央视八套开播，王学圻在该剧中饰演大军阀袁宝藩。
2008年10月16日，主演的由宫晓东执导的家族年代剧《戊子风雪同仁堂》首播，其在剧中饰演同仁堂掌柜乐柏年；12月3日，其与王姬、王新军、储智博等人联合主演的军旅电视剧《郭海的家事》在中央电视台电视剧频道播出，王学圻在剧中饰演退休军人郭海；12月5日，参演的由陈凯歌执导的剧情电影《梅兰芳》上映，饰演梅兰芳早年对手十三燕，王学圻凭借该电影获得了第27届中国电影金鸡奖最佳男配角奖、第46届台湾电影金马奖最佳男配角奖。
2009年7月24日，与张丰毅领衔主演的悬疑电视剧《禁区》首播，王学圻在剧中饰演某个制药集团的董事长余正龙；8月10日，与郑萍、杨涵斌共同主演的历史剧《苍天》播出，在剧中饰演在陕甘宁边区工作时的马锡五；9月15日，与侯勇等人合作主演的战争情感剧《七十七封阵亡通知书》开播，王学圻在该剧中饰演曾是解放军战士的曹立有；9月16日，其与张国立、尤勇智合作出演的庆祝中华人民共和国成立60周年的献礼片《建国大业》上映，王学圻在该片中饰演桂系势力领袖李宗仁；9月26日，其出演的年代剧《金大班》首播，在剧中饰演外科医师郁永乔；9月28日，参演的由何平执导的古装剧情片《麦田》公映，其在电影中饰演潞邑城主剧葱大人；12月18日，与梁家辉、甄子丹等人合作主演的动作电影《十月围城》首映，王学圻在电影中饰演商人李玉堂，王学圻也凭借此片获得了第16届香港电影评论学会最佳男演员奖、第4届亚洲电影大奖最佳男主角奖。
2010年1月10日，王学圻与梁家辉一同获得了2009年星光大典的年度星光成就荣誉；9月28日，与杨紫琼、郑雨盛联袂主演的古装武侠片《剑雨》公映，王学圻在片中饰演暗杀组织“黑石”的头领转轮王；11月5日，由王学圻领衔主演的家庭剧情片《日照重庆》在中国大陆上映，他在片中饰演长期漂泊在海上的船长林权海；12月4日，与葛优、黄晓明联袂主演的古装电影《赵氏孤儿》正式公映，其在电影中饰演个性阴险狠毒的屠岸贾。
2011年2月，其参演的青春励志电视剧《毕业时刻》播出，王学圻在剧中饰演谭冰的父亲；6月9日，与朱雨辰、唐一菲共同主演的剧情片《消失的村庄》上映，在片中饰演村长老吕；6月15日，其与梁家辉、刘佩琦、冯远征等人合作出演的中国共产党建党九十周年献礼影片《建党伟业》上映，王学圻片中饰演蔡元培；7月25日，其出演的由张黎、刘淼淼执导的历史剧《孔子春秋》首播，王学圻在剧中饰演孔子的父亲孔叔梁。
2012年7月6日，出演的由陈凯歌自编自导的剧情电影《搜索》在中国大陆上映，王学圻在该电影中饰演企业老总沈流舒；11月8日，与周渝民、阎娜领衔主演的战争电视剧《彼岸1945》在浙江卫视播出，王学圻在该剧中饰演国军师座蒋景星。
2013年5月1日，其与小罗伯特·唐尼合作出演的科幻动作电影《钢铁侠3》在中国大陆上映，王学圻在片中饰演给托尼·斯塔克做手术的吴博士；6月25日，与大鹏合作出演的网络电视剧《屌丝男士2》上线，王学圻在剧中再次饰演吴博士；7月11日，由周杰伦自导自演的电影《天台爱情》首映，王学圻在电影中饰演加利利市市居会的会长雷哥。
2014年9月，与陈紫函、柳岩、温兆伦合作主演的谍战剧《我姥爷1945》首播，王学圻在该剧里饰演机械工程师赵寰李；12月，王学圻与蒋勤勤领衔主演的演谍战电视剧《姥爷的抗战》播出，其在剧中饰演高级机械工程师曹骅鲤。
《姥爷的抗战》剧照
2015年4月30日，其与张学友、张家辉合作主演的动作电影《赤道》在中国公映，王学圻在电影中饰演大陆特派高官公务员宋鞍；7月3日，由陈凯歌执导的奇幻冒险戏剧影片《道士下山》上映，王学圻在片中饰演寺庙方丈如松长老。
2016年5月，由王学圻担任导演的剧情动作片《以父之名》（曾用名《温柔的子弹》）发布了国际版海报。
2017年2月10日，王学圻与何润东、黄子韬等人联袂主演的动作电影《游戏规则》上映，在电影中饰演上海滩青帮老大唐鹤轩；3月，参与录制的文化情感节目《朗读者第一季》的第五期播出，王学圻在该期里朗读了路遥的《平凡的世界》；9月29日，友情出演的战斗剧情片《空天猎》首映，在片中饰演空军霸天狼精英部队的指挥官陈安禾；10月13日，与陈瑾合作主演的剧情片《十八洞村》上映，王学圻在片中饰演十八洞村退伍老兵杨英俊。
2018年5月2日，人文艺术类节目《信·中国》的第八期播出，王学圻在该期里以信使的身份朗读许光达的信；10月12日，其参演的由安建执导的都市情感创业剧《创业时代》播出，在剧中饰演金氏集团董事长金振邦。
2019年1月，主演了话剧《爸爸的床》，饰演一位平凡的父亲；1月14日，谈话类节目《中国有范儿》的第九期播出，王学圻在本期中担任嘉宾；1月27日，文博探索节目《国家宝藏第二季》的第八期播出，王学圻在本期担任银雀山《孙子兵法》以及《孙膑兵法》汉简的守护人，并在“前世传奇”环节中饰演孙膑；12月12日，与昆凌领衔主演的动作灾难片《天·火》上映，他在片中饰演地质学家李文涛；12月17日，出演的古装剧《大明风华》在湖南卫视首播，在剧中饰演明成祖朱棣。
2020年10月24日，由中央广播电视总台推出的晚会《英雄儿女——纪念中国人民志愿军抗美援朝出国作战70周年文艺晚会》播出，王学圻和李光洁、温玉娟等文艺工作者朗诵《和平的天空》；11月14日，文化节目《故事里的中国第二季》的第三期播出，王学圻在该期饰演了钟南山院士；11月16日，王学圻担任特邀主演的青春励志剧《最好的时代》播出，其在剧中饰演江车集团董事长李建业。
2021年3月21日，文化节目《典籍里的中国》的第三期播出，王学圻在本期识读《史记》的环节中饰演老年时期的司马迁；12月21日，出演的都市商战剧《输赢》播出。
