2005年，因参加选秀节目《我型我秀》而正式出道。
2006年6月9日，发行首张个人原创同名专辑《薛之谦》，他个人包揽了六首曲和五首词的创作，最后的一曲《认真的雪》记录了他第一次深刻的感情经历。
2007年7月31日，发行第二张个人原创专辑《你过得好吗》。同名，主打歌《你过得好吗》则获得北京流行音乐典礼内地年度金曲奖。
2008年3月29日，在上海大舞台举行的第十五届东方风云榜颁奖盛典献唱《你过得好吗》；7月，推出个人单曲《传说》；11月26日，发行第三张个人原创专辑《深深爱过你》；12月20日，举行首场演唱会“谦年传说”。
2009年9月21日推出单曲《未完成的歌》，这是薛之谦逾一年的创作，迟迟没有发表是因为一直没有很好的词来配合这首曲，所以他一直等到能让他觉得感动的歌词。11月30日，薛之谦获得中国原创歌曲奖内地最佳舞台演绎奖和内地最佳专辑奖。12月11日发行新歌+精选集《未完成的歌》。
2011年3月14日推出单曲《我终于成了别人的女人》，这首歌曲的编曲由音乐人常石磊编写，音乐录影带由周杰伦的御用导演珍妮花拍摄。随后，该曲获得第11届全球华语歌曲排行榜金曲奖，而薛之谦亦则获得上海地区杰出歌手奖，该曲还于次年4月7日获得第十九届东方风云榜十大金曲。
2012年7月17日发行专辑《几个薛之谦》，这张专辑筹备期长达两年半，其间，薛之谦陆续发行《我终于成了别人的女人》《伏笔》《几个你》等多首单曲。12月27日，推出单曲《方圆几里》。
2013年1月6日，正式签约坤宏传媒 ；10月5日，薛之谦获得全球华语歌曲排行榜上海地区杰出歌手。11月发行专辑《意外》并凭借该专辑获得第21届东方风云榜十大金曲奖。其中收录了主打歌《丑八怪》以及插曲《意外》、《你还要我怎样》、《方圆几里》等在内的10首歌曲 。凭借新专辑《意外》在东方风云榜拿下最佳唱作人和十大金曲两座大奖。
2015年06月08日全创作EP《绅士》正式在线发布，主打歌《演员》曝MV，韩国女星裴涩琪参与《绅士》《演员》拍摄。6月10日在京举行薛之谦《绅士》全亚洲发布会。 6月11日，正式签约海蝶音乐。10月26日薛之谦全新EP同名主打歌《一半》MV正式发布，展现爱之痛。 2015年11月19日薛之谦专辑新曲《Stay Here》MV首发，纪念自己曾经的倔强和已逝去的爱情。 同年搭档朴海镇、张亮参演电视剧《男人帮·朋友》。10月5日，其主演的都市励志剧《妈妈像花儿一样》播出，并在剧中饰演“多情小叔子”张来福 。
2016年2月16日薛之谦以固定嘉宾加盟综艺节目《谁是大歌神》。 2016年3月薛之谦在酷音乐亚洲盛典颁奖典礼上斩获二个大奖，歌曲《演员》1年播放量目前为止高达将近4亿，并凭借《演员》，《一半》等歌曲获得多个奖项。 5月17日发行全新EP《初学者》，6月1日MV上线，这首歌是薛之谦独自包揽词曲，此次再度与金曲奖最佳音乐录像带奖得主黄中平导演合作拍MV。 6月4日，薛之谦固定加盟大型真人秀《挑战者联盟》。 6月7日，薛之谦发行亲自作词作曲的《刚刚好》。 6月17日，薛之谦《初学者》专辑的第二波伤情主打歌《刚刚好》MV正式首发 ，他卸下段子手的华丽戏服，还原了一个男人面临分手时候的勇敢与不舍，让人听了心生感动。6月24日，推出个人原创单曲《我好像在哪见过你》，同时也是魔幻动画片《精灵王座》的主题曲；6月30日，参加中韩偶像互动音乐节目《作战吧偶像》 ；7月2日，参加湖南卫视音乐节目《中国新声代第四季》 ；7月17日晚，在北京举办《初学者》免费首唱会。7月18日新专辑《初学者》全网正式上线，实体专辑将制作CD碟及限量版，黑胶两个版本，于8月初开售 。9月12日，薛之谦携手黄龄献唱由导演冯小刚执导的电影《我不是潘金莲》的推广曲。 9月15日，薛之谦担任《中国新歌声》第五战队队长强势踢馆《中国新歌声》。10月19日，薛之谦获得第十六届全球华语歌曲排行榜最受欢迎男歌手、五大最受欢迎男歌手奖、上海地区杰出歌手奖及最受欢迎创作歌手奖，而歌曲《初学者》则获得年度二十大金曲奖 ；11月9日，音乐爱情题材电影《音乐江湖》上映，他在片中饰演性格内向、对音乐执着的学生陈浩，并配唱主题曲《我们爱过就好》 ；28日，推出单曲《火星人来过》 ；12月10日，歌曲《初学者》再次获得音乐先锋榜年度最佳原创歌曲奖 ；18日，加盟户外明星挑战类真人秀节目《我们的挑战》 。
2017年3月，薛之谦作为唤醒师身份加盟原创音乐节目《金曲捞》 ；3月17日，发行单曲《高尚》 ；4月1日，其零片酬出演的喜剧电影《有完没完》上映，他在片中饰演痴情轻生男和平 ；随后，他还与杨幂、华晨宇一起担任首席星推官，参与偶像养成类娱乐选秀节目《明日之子》。4月22日，“我好像在哪见过你”全国巡回演唱会首站在大连开启 。5月7日，薛之谦获得第7届全球流行音乐年度盛典年度最佳男歌手，专辑《初学者》亦获得年度最受欢迎专辑奖，而专辑同名歌曲《初学者》则获得年度二十大金曲。6月11日，在上海举行演唱会，并完成对前妻承诺的10年后会开演唱会的承诺，为其弹唱《安河桥》。6月20日，以歌手的蜡像造型成为上海杜莎夫人蜡像馆首位进驻杜莎音乐梦工厂的艺人 ；随后，他还获得MusicRadio榜中国TOP排行榜内地最佳男歌手 。7月9日，与TFBOYS共同主演的青春励志成长校园剧《我们的少年时代》首播，薛之谦在剧中饰演废柴教师陶西 。7月19日，获得亚洲金曲大赏年度内地最佳男歌手和现场人气王两个奖项。11月28日，薛之谦新专辑《渡The Crossing》举行发布会，薛之谦本人也终于借此强势回归，并迅速登顶微博热首榜第一。据悉，此专辑音乐人阵容除了薛之谦贡献了多首词曲佳作之外，还囊括了诸位一线音乐人前来打造。专辑文案写着：无论是华丽宁静的《渡》、都市寓言《骆驼》，抑或薛情歌如《我害怕》、《像风一样》、《别》，都力求做到精致入微！
2018年1月4日，单曲《骆驼》MV全网首发。1月13日，参演综艺节目《我要上春晚》。1月17日，获得硬地围炉夜·2017网易云音乐原创盛典年度歌手。1月26日，参加江苏卫视狗年春晚发布会。2月17日，参加2018“幸福中国年”江苏卫视春晚。3月2日，参加江苏卫视元宵荔枝灯会。4月，加盟综艺节目《无限歌谣季》。4月15日，获第二十二届宝声音乐全球华语榜中榜暨亚洲影响力大典内地最佳男歌手、《渡》获榜中榜内地最佳专辑奖。4月18日，薛之谦单曲《摩天大楼》上线。5月5日起，每周六20:30分，2018《跨界歌王》在北京卫视播出，薛之谦担任“点评嘉宾”。5月10日，发行单曲《哑巴》。5月16日，发行单曲《肆无忌惮》。6月8日，发行单曲《那是你离开了北京的生活》。7月22日，其加盟的明星舞蹈真人秀《新舞林大会》在东方卫视播出。从11月开始，巡演海外站公布场次：11月3日温哥华站，11月6日多伦多站，11月9日圣荷西站，11月11日洛杉矶站，11月17日新加坡。12月8日，薛之谦参加第十二届音乐盛典咪咕汇，以年度累积18,289,052次销量获得“年度最佳男歌手”奖。12月31日零点，薛之谦新专辑《怪咖》全网上线。
2019年2月14日，薛之谦在马来西亚举办巡回演唱会。3月7日，薛之谦全新实体专辑《怪咖》开启预售。2019年4月13、14日，薛之谦将在台北小巨蛋举办2场摩天大楼世界巡回演唱会。5月19日，薛之谦“摩天大楼”世界巡回演唱会,在香港亚洲国际博览馆收官。
