2005年，杨子姗签约大国文化公司，从而正式进入演艺圈；同年，发行EP单曲《Baby Baby》。2006年，发行单曲《美丽新世界》。2007年，参加江苏卫视真人秀节目《名师高徒》，获得全国总决赛亚军，并被孙楠收为徒弟；同年，发行个人首张EP《十八般舞功》，收录了包括《节日祝福》、《主打星》在内的四首歌曲。
2010年，与明道、彭于晏、郭采洁合作出演爱情片《近在咫尺的爱恋》，在片中饰演努力追求梦想的女孩丁小玲；同年，与郭碧婷、杨佑宁、李至正共同主演台湾首部宠物愈疗系电影《街角的小王子》，在片中饰演的亮亮和女主角郭碧婷饰演的小静是一对好朋友。
2011年，与陈柏霖、林依晨、李易峰共同出演爱情片《恋爱恐慌症》；同年，与吴中天、李至正、张睿家合作出演爱情剧《发现生活新味》。2012年，签约北京普林赛斯文化传播有限责任公司。
2013年4月，主演青春爱情片《致我们终将逝去的青春》，在片中饰演敢爱敢恨、勇敢坚强的郑微；该片上映首日以4500万元的票房成绩打破华语2D电影在中国内地的首日票房纪录，而影片的最终票房则超过7.2亿元；7月，主演战争剧《一个和八个》，在剧中饰演敢爱敢恨的抗日女战士蛮妞，这也是她首次出演抗战题材的电视剧；9月，凭借爱情片《致我们终将逝去的青春》获得第29届中国电影金鸡百花奖最佳女主角提名；11月，凭借爱情片《致我们终将逝去的青春》获得第五届英国万像国际华语电影节最佳女主角奖；同年，获得第8届华语青年影像论坛年度新锐女演员奖以及第5届澳洲国际华语电影节最佳女主角奖。
2014年7月，在爱情喜剧片《闺蜜》中饰演性格叛逆的文艺女青小美；该片上映5天取得1.15亿元的票房，最终票房超过2亿元；9月，凭借爱情片《致我们终将逝去的青春》获得第32届大众电影百花奖最佳女主角提名；同年，主演动作悬疑片《暴走神探》，在片中饰演外表美艳的富家女宋小乔。
2015年1月，在喜剧片《重返20岁》中饰演外表年轻但内心厚重的孟丽君，并为影片演唱了《微甜的回忆》、《给我一个吻》等四首插曲；截至2月3日，该片在中国内地的票房突破3.5亿元，打破中韩合拍片的票房纪录；2月19日，杨子姗与陈坤、李冰冰共同出演的3D魔幻电影《钟馗伏魔：雪妖魔灵》在中国内地上映，她在片饰演清秀活泼、可爱又不失脾气的钟灵；2月21日，担任配音的3D功夫喜剧动画电影《兔侠之青黎传说》上映，在片中为霸气外露的虎后白兰配音；5月，凭借喜剧片《重返20岁》获得第18届上海国际电影节电影频道传媒大奖最佳女演员奖；10月，凭借爱情片《闺蜜》入围第15届华语电影传媒大奖最受瞩目女演员奖；12月18日，杨子姗与白客、陈柏霖共同主演的奇幻喜剧片《万万没想到》上映，她在片中饰演率真可爱的坚强少女苏小美；该片上映三天票房超过2.6亿元；同年，在惊悚题材的短片《第三只眼》中一人分饰两个不同性格的角色，并首度尝试哑剧式的表演。
2016年，主演的爱情片《天亮之前》是其转型之作，她在片中改变银幕形象，饰演一位风尘女子；7月21日，搭档郑恺主演了都市剧《好久不见》；10月17日，参演电视剧《欢喜密探》上线播出。
2017年3月，搭档陈晓主演年代谍战剧《红蔷薇》；4月28日，主演的悬疑电影《记忆大师》上映；9月20日，电视剧版《原来你还在这里》正式开机，饰演苏韵锦；5月17日 ，领衔主演电影《路过未来》，在片中饰演杨耀婷，该片是唯一一部入围第70届戛纳国际电影节的华语电影。
2018年2月2日，与赵又廷共同主演的爱情片《南极之恋》上映，她在片中饰演和高空物理学家荆如意。2019年12月31日，主演由徐峥监制的电影《宠爱》上映。
2020年8月19日，搭档郭涛主演了悬疑剧《摩天大楼》在腾讯视频播出，饰演了警队新人杨蕊森；8月24日，与黄轩合作主演的电影《乌海》入围了第68届圣塞巴斯蒂安国际电影节主竞赛单元；9月23日，；10月，担任第七届重庆青年电影展竞赛单元终审评委。 参演央视跨年盛典《启航2021》。
2021年2月21日，领衔主演魏书钧执导的电影《永安镇故事集》杀青，该片入围第74届戛纳国际电影节；7月23日，参演的社会现实题材喜剧电影《我们的新生活》上映；10月29日，与黄轩主演的电影《乌海》上映；12月30日，与朱亚文、贺军翔、李媛合作主演都市情感剧《赖猫的狮子倒影》播出，在剧中饰演女主角慕晚晴；参加真人秀《姐妹俱乐部》。
2022年2月21日，与彭冠英主演的都市女性励志轻喜剧《婚姻的两种猜想》在湖南卫视播出。
