约瑟夫·梅泽罗的首部影视作品是1990年播出的电视电影《无法言说的举动》，他在剧中饰演的是1984-85年迈阿密某日托所所长性侵儿童案件中的被害人之一。随后，约瑟夫在1990年7月上映的电影《无罪的罪人》中饰演被家暴的男孩Wendell。1992年，约瑟夫在电影《海阔天空》中于伊利亚·伍德合作，饰演两兄弟中的弟弟巴比。前来片场访问的乔治·卢卡斯和斯蒂文·斯皮尔伯格都被他的表现所打动，以致于后者希望将其下部作品《虎克船长》中罗宾·威廉斯儿子角色交给他，但最终由于约瑟夫年纪过小而作罢。
1993年约瑟夫在斯蒂文·斯皮尔伯格的科幻大片《侏罗纪公园》中饰演蒂姆·墨菲，斯皮尔伯格甚至特地改变了剧本中Tim和Lex的年龄以便他能够出演。随后，约瑟夫与安东尼·霍普金斯合作，在英国著名作家克莱夫·斯特普尔斯·刘易斯的传记电影《影子大地》中饰演道格拉斯·葛莱斯汉姆的童年时期。1994年，约瑟夫在动作片《狂野之河》中饰演Gail Hartman（梅丽尔·斯特里普饰）的儿子Roarke Hartman。
1995年，约瑟夫与布拉德·兰弗洛合作，在电影《真情世界》（《鳄鱼波鞋走天涯》）中饰演因输血感染上艾滋病的男孩德克斯特。随后，在电影《来自星空的愿望》中饰演Tom Holman。1997年，主演电影《动感战士》，饰演Spencer Griffith；并在《侏罗纪公园2:失落的世界》中客串出演。1998年，约瑟夫主演了电影《一路上有你》，饰演Joe Wenteworth。2001年，在电影《羊毛男孩》中与彼得·方达合作，饰演Charles。
2002年约瑟夫在电视剧《Providence》第五季中客串出演Tony。2003年在电视剧《犯罪现场调查》第三季中客串出演Justin Lamond。2004年在电视剧《寻人密探组》第二季中客串出演Sean Stanley；在电影《流行教母》中Prom date Peter；并在电视电影《断头谷》中饰演Scott。2006年，在电影《内心的幽灵》中饰演Tripp。约瑟夫带着电影电视制作的学位从著名的南加大电影学院毕业后，一边继续表演事业，另一边也实现了导演梦想。2007年约瑟夫自导自演短片《911之事关生死》，讲述了在911事件中失去亲人的三位兄妹的故事，片中出演父亲的则是他在《海阔天空》、《一路上有你》和《内心的幽灵》中合作过的大卫·斯特雷泽恩。
随后，约瑟夫通过了斯蒂文·斯皮尔伯格、汤姆·汉克斯、加里·高兹曼制作，HBO、梦工厂等联合出品的迷你剧《太平洋战争》的试镜，在片中饰演三位主角之一的海军陆战1师5团3营K连的尤金·斯莱奇，这也是约瑟夫继《侏罗纪公园》后第二次与斯蒂文·斯皮尔伯格合作。《太平洋战争》的投资超过2.25亿美元，为有史以来最贵的电视剧，影片在澳大利亚、美国等地进行了近一年的拍摄，于2010年3月9日播出。此片获得第62届艾美奖最佳迷你剧集、最佳演员阵容奖，以及第68届金球奖最佳迷你剧提名。
2010年，约瑟夫在大卫·芬奇执导电影《社交网络》中饰演Facebook联合创始人达斯汀·莫斯科维茨；此片获得第68届金球奖剧情类最佳影片奖，以及第83届奥斯卡金像奖最佳影片提名。2011年，约瑟夫在电视电影《风云乔治城》中饰演Peter Brooks；并出演短片《Allison》、《First Kiss》。2012年，在迷你剧《昏迷》中饰演Geoffrey Fairweather。2013年，在电视剧《火线警探》第四季中饰演Billy St. Cyr；并在电影《特种部队2:全面反击》中饰演Mouse。2014年，在电视剧《疑犯追踪》第三季中客串出演Daneil Casey。
2015年，主演电影《Dear Sidewalk》，在片中饰演Gardner Langway。2016年，在电视剧《基本演绎法》第四季中客串出演Griffin；并自编自导棒球电影《梦想边缘》，影片根据约瑟夫的弟弟的真实事件改编，由艾伦·特维特、切斯·克劳福、泰勒·霍奇林等主演，约瑟夫在片中饰演Pat Murray。2018年，在布莱恩·辛格执导电影《波西米亚狂想曲》中饰演皇后乐队贝斯手约翰·迪肯，此片获得第76届金球奖最佳剧情片，以及第91届奥斯卡金像奖最佳影片提名。
