2003年，还在北京电影学院就读的赵柯便与沈培艺、刑岷山、潘雨辰共同出演了舞蹈励志剧《跟着阳光跳舞》，从而也正式开启了个人的演艺生涯，同年，还与黄海波、姚芊羽、潘虹合作出演了现代谍战剧《谍战之特殊较量》；此外，赵柯还出演了个人的首部电影作品，她与刘德华、张柏芝、李冰冰共同出演了根据古典名著《三侠五义》改编的古装动作喜剧《老鼠爱上猫》。
2004年，赵柯与夏馨搭档主演了现代爱情片《柠檬岁月》。2005年，赵柯与胡静、黄维德、陈浩民共同出演了古装宫斗剧《大清后宫之还君明珠》；同年，她还在与杜德伟、严宽、陈龙合作出演的古装武侠剧《边城小子》中饰演了甜美可人的梨儿。
2007年，赵柯与林峰、刘松仁、佘诗曼联袂出演了现代商战剧《岁月风云》，赵柯在剧中饰演了温婉坚强并由自卑脆弱的小女生转变为成熟自信女强人的李倩茜；随后，与何政军、白庆琳、孙淳共同出演反腐悬疑剧《沉默与谎言》，同年，她还与陈建斌、朱媛媛、黄海波合作出演了年代抗战剧《光荣岁月》；此外，赵柯还出演了都市剧情片《另一半》。
2008年，赵柯与黄维德、张博、沙溢等人共同出演了古装史诗战争剧《三国》，并在剧中饰演了倾国倾城且温柔贤淑的吴国美女小乔；之后，与张智霖、文颂娴、刘家辉合作主演神话武侠单元剧《龙门驿站》，并在剧中一人分饰了楚儿和虎妞两个角色；同年，她还与贺军翔、蔡卓妍、王耀庆共同出演了青春爱情剧《呼叫大明星》；此外，赵柯还在与倪大红、张超、李奕娴合作主演的美食剧情片《味道男女》中饰演了美丽性感且孤高冷艳的“鲍鱼公主”鲍春雷；以及，零片酬主演国际环保电影周开幕电影《因水之名》，并演唱了电影同名主题曲。
2009年，赵柯先是与唐国强、王刚、赵擎合作主演了古装人物剧《大唐书魂颜真卿》，并在剧中饰演了颜真卿的结发妻子女主角韦芸；之后，又与戚薇、董璇、何润东等艺人联袂主演了都市时尚悬疑剧《无懈可击之美女如云》，并在剧中饰演了自信无限且乐观开朗的女主角吕笑笑；同年，赵柯还在与牛飘搭档主演的人物传记片《一代大儒孙诒让》中饰演了女主角杨倚梅；此外，她还与黄圣依、贾乃亮、马晓灿共同主演了都市时尚话剧《找个男人当宠物》。
2010年，赵柯与凌潇肃、张溪芸、宋运成合作主演了现代军旅剧《一路格桑花》，并在剧中本色饰演了舞技高超的女主角安静；同年，她还在与钟镇涛、叶静、黄又南等人联袂主演的爱情喜剧片《宅男总动员：女神归来》中饰演了孔雀女刘婷；此外，赵柯还与甄子丹、姜文、孙俪共同出演了古装人物传奇片《关云长》；以及，出演了现代剧情片《美女总动员》。
2011年，赵柯与陈浩民、任天野、张亚坤合作主演了古装探案剧《卜案》，并在剧中饰演了美丽且文武双全的女主角拂云郡主；之后，她又在与夏凡、涂松岩、刘晓晔共同主演的都市爱情剧《爱的契约》中饰演了独立严谨且控制欲强的女主角钱菲菲；在与斯琴高娃、牛莉、夏凡共同主演的都市家庭剧《房战》中饰演了冲动泼辣的儿媳尤小惠；同年，赵柯还与邓丽欣、谢君豪、田亮合作主演了青春励志喜剧《公主的诱惑》；客串出演爱情喜剧片《恋爱三万英尺》；以及，在与陈伟霆搭档主演的现代3D动作片《搏击迷城》中饰演了敢爱敢恨且身怀武艺的女主角娜仁；此外，赵柯还出演了现代爱情片《初恋时光》，但却因之后发生的意外车祸而退出了该片的演出。
2012年，赵柯与杨烁、杜雨露、冯恩鹤联袂主演了民国悬疑剧《暗花》，并在剧中饰演了命运多舛的女主角庄晓蝶；之后，与黄宗泽、邓丽欣合作出演香港爱情电影《暗恋99天》，并在剧中饰演了对爱情积极乐观的菁菁；同年，赵柯还与杨志刚、王千友、姚安濂共同主演了战争轻喜剧《肖叮叮的剿匪记》，并在剧中饰演了英姿飒爽女主角梅虹；此外，她还客串出演了都市喜剧片《摩登年代》。
2013年，赵柯与贾乃亮、杨洋、季晨合作主演了都市喜剧片《爱拼北京》，并在片中饰演了善良热情却有些大大咧咧的女白领李晓雯；之后，又与雷佳音、张默、侯长荣共同主演了年代传奇剧《翻手为云覆手雨》，其在剧中饰演了敢爱敢恨的女主角箫香香，同年，赵柯还与韩栋、张檬、贾青等人联袂主演了根据金庸同名封笔之作改编的古装武侠喜剧《鹿鼎记》，剧中她饰演了性格复杂且心高气傲的方怡，但此后赵柯却因身体和档期问题辞演了这个角色；此外，她还与众多艺人共同出演了贺岁爱情片《不爱不散》。
2014年，赵柯与马天宇、邓家佳、敖犬合作主演了都市爱情励志剧《缘来幸福》，并在剧中饰演了充满真性情且善于挖掘新闻背后故事的火辣记者苏蔓；随后，她还在与高露、翟天临、朱刚日尧联袂主演的都市话题情感剧《且行且珍惜》中饰演了善良勇敢却为爱犯错的女教师黄婉萍；12月，赵柯还与众多艺人共同出席了搜狐时尚盛典。
2015年，赵柯与黄志忠、果静林、左小青合作主演了国内首部质检题材电视剧《底线》，并在剧中饰演了精灵古怪却正义善良的富家女质检员白一男，7月，她还在与林永健、韩雪、郑罗茜联袂主演的都市家庭情感剧《萌夫木子李》中饰演了开朗大方，却在受人蛊惑后变的有些神经质的杨美佳；7月6日，其友情出演的民国玄幻偶像剧《无心法师》播出。
2016年，赵柯与众多艺人共同出演了古装宫斗剧《如懿传》，其在剧中饰演蒙古公主厄音珠。
2019年11月26日，赵柯与张若昀、李沁等人合作出演的古装剧《庆余年》在腾讯、爱奇艺开播，她在剧中饰演了范家夫人柳如玉。
2021年2月14日，赵珂出演的古装传奇剧《赘婿》播出；3月30日，参演的古装奇幻剧《玉昭令第一季》在爱奇艺独播；5月17日，参演的当代农村剧《温暖的味道》播出；同年，她还出演了古装剧《择君记》。
2022年5月1日，赵珂友情出演的奇幻爱情轻喜剧《救了一万次的你》播出，其在剧中饰演的是洛丽；8月8月，参演的电视剧《玫瑰之战》播出，在剧中饰周晓薇。
