2007年，郑恺参演第一部电影《难得有情人》饰演陈小贝一角而正式出道。
2008年，参演的第一部电视剧《都市六人行》正式播出，郑恺饰演滕永浩，同年客串电影《明星助理》和电视剧《家有儿女新传》；2009年出演喜剧《卫生队的故事》和科幻情景剧《家有外星人》，分别饰演李医生和常寿。
2010年，和林志颖、赵靓等主演的偶像剧《单身公主相亲记》和王璐丹、陈彦妃等主演的励志剧《杜拉拉升职记》先后播出，郑恺分别饰演李逍遥和周亮，凭借这两部电视剧郑恺先后获等风尚中国榜年度风尚影视新人奖和乐视影视盛典最佳新人奖。
2011年，郑恺在红色偶像剧《我的青春在延安》中担任男主角赵劲飞/彭一心，并出演电影版《奋斗》。
2012年，在电视剧《离婚前规则》中饰演富二代黎昕和在《囧人的幸福生活》中饰演梁诚实。
2013年郑恺联合赵又廷、杨子珊、韩庚等出演赵薇导演的青春爱情电影《致我们终将逝
去的青春》，饰演敢爱敢恨的许开阳，该片于4月26日上映；9月19日，郑恺和王力宏、章子怡、林心如等主演的爱情喜剧电影《非常幸运》正式上映，郑恺饰演特工阿宝；12月19日，冯小刚导演的电影《私人订制》上映，郑恺饰演心灵麻醉师马青。
2014年1月31日，郑恺和韩庚、王丽坤主演的电影《前任攻略》上映，郑恺饰演余飞。 8月10日，郑恺与杨丞琳主演的电视剧《一见不钟情》 在湖南卫视播出，饰演分手专家陆哲希 。10月，郑恺参与的大型季播综艺节目《奔跑吧兄弟》播出。 12月03日，郑恺和彭于晏、倪妮主演的电影《匆匆那年》正式上映，饰演纯情备胎赵烨。
2015年，郑恺继2014年在《江湖论剑实录》首当电影男一，尽展屌丝耍贱后 ，二度担任电影男主角，在性感喜剧电影《有种你爱我》（又名一夜种马）中饰演花心帅气、风流倜傥的“好种马”，有“夜店小王子”之称的查义，搭档江一燕。 1月郑恺受邀参加台湾知名访谈节目《康熙来了》，与主持人蔡康永、小S互动。 4月2日，郑恺搭档陈意涵参演的电影《咱们结婚吧》正式上映，饰演恐婚机长凌霄。同年，郑恺参演奔跑吧兄弟并获得第二季最强者称号。 7月17日，郑恺与赵丽颖主演的电视剧《加油吧实习生》在江苏卫视播出，饰演“瓷器男”张盛。 11月6日，由田羽生导演，郑恺、郭采洁领衔主演的爱情喜剧电影《前任2：备胎反击战》正式上映。
2016年主演电视剧《那年青春我们正好》。同年，郑恺搭档郭碧婷领衔主演蒋家骏、綦小卉、蓝志伟联合执导的武侠剧《国士无双黄飞鸿》，在剧中饰演黄飞鸿。同年10月，参加浙江卫视原创季播喜剧竞演节目《喜剧总动员》 ；同年12月15日，其主演的奇幻动作电影《长城》上映，而他在片中则饰演了枢密院特使沈大人 ；同年12月31日，参加浙江卫视跨年演唱会，并演唱了《超级英雄》、《五环之歌》等歌曲 。
2017年2月26日，获得“电视剧品质盛典”年度表现力大奖 ；同年3月15日，获得“时尚先生年度盛典”年度实力偶像奖；同年，参加浙江卫视户外竞技真人秀节目《奔跑吧》 。5月10日，宣布和女友程晓玥录制江苏卫视恋爱情感节目《我们相爱吧之爱有天意》。7月，参演张艺谋执导的古装电影《影》 。9月，化名为“八块腹肌带你飞”参加江苏卫视音乐挑战类真人秀节目《蒙面唱将猜猜猜第二季》的录制，并演唱了歌曲《我怀念的》；10月9日，与袁姗姗搭档主演的都市情感剧《国民大生活》首播，在剧中担纲男主角，饰演在异国他乡因意外而与陆露相遇相爱的北京小伙王舒望；11月17日，其参演的《降魔传》在中国大陆上映；12月5日，其主要的古装武侠剧《国士无双黄飞鸿》在腾讯视频开播；12月8日，获得“商业星力量巅峰人物年度盛典”年度吸引力明星奖；12月29日，主演喜剧爱情电影《前任3：再见前任》上映，累计票房已突破19亿，刷新华语爱情片票房新纪录，并成为2018年第一部“现象级”电影。
2018年2月15日，郑恺首登2018年央视春节联欢晚会，主演小品《同喜同乐》表达中非友谊，寓意深远。2月3日，参加《声临其境》。和CCTV-3《直通春晚》。2月15日，参加2018年央视春晚。2月16日，参演的喜剧电影《祖宗十九代》上映。3月12日，参演的电视剧《梦想合伙人》首播。3月26日，参演的电视剧《好久不见》开播。3月30日，制作的网络电影《报告老师我是东北银》上映。3月31日，参加浙江卫视春季盛典。同月，凭借《临时演员》、《降魔传》获得第九届中国电影金扫帚奖2017年度最令人失望男演员提名。4月，出演的综艺节目《奔跑吧》在每周五晚播出。4月4日，发行单曲《好久不见》。4月13日，参加综艺节目《王牌对王牌3》。4月26日，出演动作悬疑犯罪剧《也平凡》。5月14日，参加综艺《青春同学会》在京举办的“新生报到”发布会。9月30日，主演的电影《影》上映。
2019年4月26日，作为固定嘉宾参加的浙江卫视明星户外竞技真人秀节目《奔跑吧第三季》开播 ；5月1日，与郭采洁、李东学、谢依霖联合主演的爱情电影《下一任：前任》上映，在片中饰演多情暖男吾川 ；5月28日，获得“OK！挚爱风格大赏”年度挚爱风格男演员奖；7月2日，其参加的腾讯视频全明星篮球竞技真人秀节目《超级企鹅联盟Super3:星斗场》首播。
